Predizione in-silico di descrittori di lipofilia per complessi del Pt(II)ad attività antitumorale

La ricerca di metodi in-silico per la predizione di proprietà legate alle diverse fasi dell'azione di un farmaco fornisce ormai da tempo un supporto insostituibile alla progettazione dei farmaci. Per questo scopo sono utilizzate diverse metodologie di calcolo tra le quali si distinguono per efficacia e interpretabilità l'uso dei Molecular Interaction Fields calcolati da GRID e tutti i suoi derivati. GRID è un software specializzato nel calcolo dell'energia di interazione di non-legame che tiene conto sia della componente energetica sia di quella entropica consentendo una descrizione molto efficace anche di quei fenomeni legati all'idratazione delle molecole come gli effetti idrofobici. GRID calcola le interazioni di non legame fra una sonda (probe) e una molecola (target) di piccole o grandi dimensioni (es. proteine). Praticamente la molecola è circondata da una griglia regolare di punti nei quali è posizionato il probe, per ciascun punto GRID calcola l'energia di non legame e successivamente salva l'energia e la corrispondente posizione in un file. L'insieme delle coordinate dei punti e l'energia corrispondente definisce un Molecular Interaction Field, tipico del probe scelto e della molecola, che può essere poi elaborato per ottenere dei descrittori molecolari utilizzabili per prevedere delle proprietà come l'attività o il coefficiente di ripartizione (es. Volsurf). Lo scopo della tesi è stato la ricerca di un modello di predizione del coefficiente di ritenzione misurato via HPLC per i complessi del Pt(II), composti di interesse farmaceutico per la loro potenziale azione antitumorale. Volendo cercare una metodica efficace ed estendibile a diverse categorie di composti la scelta è caduta sui metodi basati sull'uso di GRID. Dal momento che GRID non è in grado di trattare il Pt(II), il lavoro è partito dalla determinazione dei parametri necessari per il calcolo. I parametri sono stati ottimizzati riproducendo i valori sperimentali del coefficiente di ritenzione di una serie di complessi del Pt(II) di letteratura. Una volta ottenuta la validazione per il Pt(II) sono stati analizzati i risultati per comprendere quali siano i descrittori che influenzano in modo più consistente la lipoflia di questi complessi. Il metodo è stato anche applicato a una serie di composti organici al fine di valutare gli effetti dell'introduzione del Pt(II). I risultati dimostrano innanzitutto la possibilità di usare i metodi basati su GRID per il trattamento della lipofilia dei complessi del Pt(II). Il confronto con i modelli ottenuti con la serie dei composti organici dimostra come anche nel caso del Pt(II) i descrittori legati al volume e alla forma delle molecole giochino un ruolo essenziale, studi più approfonditi sono in corso per comprendere il ruolo degli altri descrittori legati alle interazioni polari.