Effetti dell'ipossia nel microambiente tumorale del carcinoma mammario

L’ipossia è una caratteristica comune della maggior parte dei tumori solidi, causata principalmente dall’iper-proliferazione delle cellule tumorali e dalla vascolarizzazione disfunzionale che non consentono al circolo sanguigno di soddisfare la richiesta di ossigeno e nutrienti delle cellule tumorali. L’ipossia è considerata una delle più importanti risposte adattative neoplastiche e provoca diversi effetti nel microambiente tumorale (TME). Stimola le cellule tumorali a rilasciare gli Hypoxia-Inducible Factors (HIFs), fondamentali per aumentare l’espressione di molecole pro-angiogeniche, come i Vascular-Endothelial Growth Factors (VEGFs), coinvolti nello switch angiogenico e nella conseguente attivazione delle cellule endoteliali che iniziano a formare rapidamente nuovi vasi sanguigni aberranti. La carenza di ossigeno contribuisce a selezionare le cellule tumorali staminali (CSCs) e promuove la transizione epitelio-mesenchimale (EMT) delle cellule tumorali. Queste caratteristiche favoriscono un aumento dell’invasività, della proliferazione e della migrazione tumorale con conseguente formazione di nicchie pre-metastatiche. Inoltre, il TME ipossico essendo maggiormente aggressivo e caratterizzato dalla presenza di vasi sanguigni non maturi e instabili limita molto la somministrazione di farmaci anti-tumorali e l’azione del sistema immunitario, promuovendo una resistenza ai trattamenti. Poiché le terapie anti-angiogeniche hanno mostrato un aumento dell’ipossia, gli sforzi sono stati reindirizzati nel normalizzare la vascolarizzazione tumorale (VN). Questo approccio tenta di ripristinare la morfologia e la funzionalità dei vasi sanguigni difettosi e anormali che alimentano i tumori, in modo da aumentare la perfusione sanguigna senza alterare la densità vascolare. Un miglioramento dell’ossigenazione del tumore, indotto dalla VN, si pensa possa inibire la selezione delle CSCs e rendere il TME meno aggressivo, nonché aumentare l’efficacia dei farmaci e delle terapie convenzionalmente usate contro i tumori. In questo elaborato verranno analizzati i vari effetti che l’esposizione ad ipossia provoca nel microambiente tumorale del carcinoma mammario, utilizzando studi in 3D e in vivo. Si discuterà la relazione che intercorre tra l’ipossia e l’aumento dell’aggressività del tumore. Infatti, le cellule tumorali se esposte ad ipossia acquisiscono un maggiore potenziale proliferativo e clonogenico diventando capaci di originare metastasi con più facilità. Inoltre, le secrezioni delle cellule tumorali ipossiche agiscono sulle cellule endoteliali, come le Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVECs), promuovendo la loro migrazione e la formazione di strutture simili a capillari. Verrà infine proposto un approccio terapeutico che prevede l’utilizzo di microbolle che, in seguito a stimolazione con ultrasuoni, rilasciano ossigeno all’interno del tumore. Questo inibisce la via di segnalazione HIF-1a / VEGF promuovendo un miglioramento morfologico e funzionale dei vasi e un conseguente miglioramento della perfusione sanguigna e dell’accumulo intra-tumorale di farmaci. I vari risultati promettenti aprono le porte a nuovi studi che mirano ad inibire l’ipossia nel TME in modo da renderlo meno maligno e diminuire la resistenza ai vari trattamenti convenzionali.