Malattia di Huntington : patogenesi e correlazione neuroinfiammatoria nelle cellule gliali

La malattia di Huntington è una patologia neurodegerativa ereditaria a trasmissione autosomica dominante. E’ caratterizzata da sintomi di natura motoria, cognitiva e psichiatrica che portano ad una progressiva invalidazione e alla morte del paziente. I sintomi si palesano principalmente a causa della progressiva morte neuronale nel corpo striato, nella neocorteccia, nel talamo e nel cervelletto. L’innesco di questa patologia è causato da una mutazione della proteina huntingtina HTT che presenta un tratto espanso di copie di trinucleidi CAG che viene poi tradotto in un segmento di poliglutammine. Questa mutazione porta alla perdita delle funzioni fisiologiche della proteina che tenderà a formare aggregati e ad intaccare alcuni pathways alla base della sopravvivenza della cellula. La huntingtina è infatti coinvolta in molteplici meccanismi funzionali della cellula che in condizione mutata alterano il corretto funzionamento cellulare determinando morte cellulare (principalmente dei neuroni e delle cellule microgliali). I principali distretti cellulari colpiti da questa mutazione sono il nucleo, i mitocondri ed il citoscheletro. La proteina mutata risulta essere inoltre un fattore di innesco per processi di neuroinfiammazione. E’ stato osservato infatti che campioni di pazienti nelle fasi presintomatiche della malattia presentano alti livelli di stress ossidativo e alterazione della concentrazione fisiologica di alcuni fattori infiammatori, a causa dell’attivazione di cellule della risposta immunitaria, come la microglia e degli astrociti, in risposta alla formazione di aggregati extracellulari di huntingtina mutante e alla degradazione neuronale causata da questi. Tramite l’utilizzo di paradigmi sperimentali rivolti alla comprensione del comportamento di queste componenti cellulari e le alterazioni cellulari metaboliche coinvolte nel processo infiammatorio in presenza di HTT mutata, si è potuto comprendere l’importanza delle variazioni di concentrazione di quest’ultime che correlano con le diverse fasi patologiche che intercorrono dal momento della mutazione fino alla manifestazione fenotipica della patologia.