La sintesi totale di Corey delle prostaglandine: aspetti salienti e confronto con le più recenti metodologie sintetiche ​

Since the 30’s of the 20th century, when they were discovered, prostaglandins represent one of the biggest families of biological molecules to be subjected to countless research by the scientific community. Prostaglandins are ubiquitous molecules in the human organism and they are very important in the regulation of physiological processes. Synthetized and isolated in 1962, prostaglandins (cyclopentanoid acids, coming from arachidonic acid) can be divided into different categories based on the type of functional groups and the number of double bonds. Based on these chemical differencies, the research mainly focused on the elaboration of synthetical methods, specifically their total synthesis. This is a nevralgic point in the chemical and farmaceutical field, in particular in the production of a great number of medications which use their biological functions, for example NSAID (Non-steroidal anti-inflammatory drugs), inhibitors of prostaglandin synthesis. The primary goals were: to improve the stereoselectivity of the synthesis process; to obtain a high yield of a specific type of prastaglandins, especially the primary ones; to increase the number of moleular derivatives obtainable by such mechanisms, with the aim of being used to develope new farmaceutical products, starting from different precursors. In 1969, american chemist Elias James Corey – winner of the 1990 Nobel Prize in chemistry "for his development of the theory and methodology of organic synthesis" – with the help of his research team, identified a particular stereo-controlled synthesis of prostaglandins F2α and E2, by a singular molecule, which are part of primary prostaglandins. Today, this is one of the most valid ways to get these products, overcoming the difficulties of challenging synthetical pathways, especially F2α. The aim of this thesis is to analyize and compare Corey’s synthesis with other types of synthesis discovered in the last fifty years, especially pointing out all the key chemical steps and their crytical aspects. This comparison is effective in order to understand how the synthetic method for specific molecule production, such as prostaglandins, has changed and improved in the course of half a century of research, according to peculiar biological functions and chemical properties of their precursors, their reaction intermediates and their products, or when it is not possible to make a certain step of the process perfect, or other types of reagents, reaction conditions and catalysts can not be used. From this analysis it emerged how a mechanism suggested towards the end of the sixties can still be valid today for solving many crytical aspects in the synthesis of a specific category of molecules such as prostglandins.

Dalla loro scoperta avvenuta intorno agli anni Trenta del XX secolo, le prostaglandine rappresentano una tra le più grandi famiglie di molecole biologiche oggetto di innumerevoli ricerche da parte dell’intera comunità scientifica. Le prostaglandine sono molecole ubiquitarie nell’organismo umano e sono fondamentali per la regolazione di molti processi fisiologici. Sintetizzate e isolate nel 1962, le prostaglandine (acidi ciclopentanoici derivanti dall’acido arachidonico) possono essere suddivise in varie categorie in base al tipo di gruppi funzionali e al numero di doppi legami. Proprio in base a tali distinzioni chimiche, la ricerca si è concentrata sull’elaborazione di metodologie sintetiche mirate alla loro sintesi totale. Questo rappresenta un punto nevralgico in ambito chimico-farmaceutico, in particolare per la produzione di una vasta gamma di farmaci che sfruttano le loro funzioni biologiche, come ad esempio i FANS, inibitori della sintesi di prostaglandine. Gli obiettivi principali sono stati: migliorare la stereoselettività del processo di sintesi; ottenere una buona resa di una determinata tipologia di prostaglandine, soprattutto quelle considerate come “prodotti primari”; incrementare il numero di derivati che possono essere ottenuti da taluni percorsi sintetici, al fine di incrementare lo sviluppo di nuovi prodotti farmaceutici partendo da determinati precursori di varia natura. Tra queste vie sintetiche, nel 1969 il chimico statunitense Elias James Corey – vincitore del Premio Nobel per la chimica nel 1990 per lo «sviluppo della teoria e della metodologia della sintesi organica» – identificò insieme al suo gruppo di ricerca un particolare processo sintetico per la sintesi totale stereocontrollata delle prostaglandine F2α e E2, facenti parte delle cosiddette “prostaglandine primarie”, a partire da un singolo precursore. Ancora oggi è una delle sintesi più efficaci per ottenere questi prodotti, vincendo molte sfide sintetiche inerenti soprattutto alla sintesi della prostaglandina F2α. Il presente elaborato ha l’obiettivo di analizzare e confrontare la sintesi di Corey con altre le altre tipologie di sintesi che si sono studiate nel corso degli ultimi cinquant’anni, evidenziandone soprattutto i passaggi chiave e gli aspetti critici. Questo confronto è interessante per capire come il metodo sintetico per la produzione di particolari molecole, quali le prostaglandine, possa modificarsi e migliorarsi nell’arco di mezzo secolo di ricerche, in base alle specifiche funzioni biologiche e proprietà chimiche dei precursori, degli intermedi di reazione e dei prodotti, oppure quando non è possibile perfezionare un dato passaggio del processo o non sono utilizzabili altre tipologie di reagenti, di condizioni della reazione, catalizzatori. Dall’analisi della letteratura è emerso come un meccanismo proposto alla fine degli anni Sessanta possa essere considerato valido ancora oggi per la risoluzione di molti aspetti critici, altrimenti irrisolvibili, per la sintesi di una determinata categoria di molecole quali le prostaglandine.