L'uso compassionevole e off-label di terapie oncologiche target in pazienti pediatrici e giovani adulti con diagnosi di neoplasia: esperienza monocentrica

INTRODUCTION Access to new drugs for the treatment of children, adolescents and young adults diagnosed with cancer is still limited and, despite the strong push to increase the number of clinical research studies, few drugs are currently approved. It is known that patient enrollment in clinical trials guarantees safer access to new molecules and adequate assessment of safety and efficacy, however pediatric onco-hematologists still commonly use innovative drugs outside of their indication or in compassionate use. This means that the information deriving from the use of these molecules in a real-world context often remains confined to the prescribing clinical center where the number of patients is limited. MATERIALS AND METHODS A retrospective, monocentric cohort study was conducted, evaluating 48 patients under the age of 30, diagnosed with onco-hematologic pathology or related conditions, treated with off-label target therapies or in compassionate use between January 1, 2016 and June 30, 2021. To compare the dosage at which the target therapies were administered in the cohort of patients analyzed with that indicated in the Summary of Product Characteristics, a normalization was performed at dose/m2 considering an adult body surface area of 1.7 m2 or at the dose/kg considering an adult weight of 70 kg. To perform the activity assessment, the best response was evaluated according to specific criteria for each type of neoplasm or related conditions. The clinical benefit was also considered. For the purpose of safety evaluation, adverse events (AE) related to the target therapy were collected from the start date of treatment administration to the end of treatment, follow-up or the death of the patient, reporting the CTAE grade, the date of onset and any dose modification after the onset of AE. RESULTS The number of off-label/compassionate target therapies remained stationary over the period considered. In 94% of cases therapy was administered to treat neoplasms or related conditions in relapse or refractory; most patients received an average of two previous lines of treatment. Target therapies were prescribed off-label for disease in 79% of cases, those required under compassionate use programs were out of indication for age in 71% of cases. In 60% of cases the dosage was different from the approved one, a reduction was recorded in 46%. The average duration of treatment was about 10 months. A complete response was observed in 50% of cases and a disease progression in 19%. Fifty-nine percent had toxicity, the discontinuation rate due to the latter was 16%. Infections were the most frequent AE. The treatment was modified following the appearance of an AE in 75% of cases, there was a temporary suspension in 50% of cases. The number of previous lines of treatment was confirmed as a risk factor for development of toxicity related to the use of off-label/compassionate drugs and the main reason for treatment interruption was disease progression (33%). CONCLUSIONS To improve the care of patients with an onco-hematological disease there is a concrete need to collect data on the compassionate and off-label use of innovative therapies, in order to make them available to the scientific community, accelerating the approval of effective therapies unburdened with unacceptable toxicity. This need must be met both retrospectively, but above all prospectively, directions in which the scientific community is currently moving with specific dedication. Our work aims at becoming an integral part of this design by helping to advance the knowledge in this context.

INTRODUZIONE L’accesso ai nuovi farmaci per il trattamento di bambini, adolescenti e giovani adulti con diagnosi di tumore risulta ancor oggi insufficiente e, nonostante la forte spinta ad aumentare il numero degli studi di ricerca clinica, pochi sono i farmaci attualmente approvati. Pur nella consapevolezza che l’uso di nuove molecole sia più sicuro e dia garanzia di un’adeguata raccolta dei dati di sicurezza ed efficacia attraverso l’arruolamento dei pazienti in protocolli clinici, gli oncoematologi pediatri utilizzano spesso farmaci innovativi off-label o per uso compassionevole. Le informazioni derivanti dall’impiego di tali molecole in un contesto reale rimangono, tuttavia, spesso confinate al centro clinico prescrittore dove il numero di pazienti è limitato. MATERIALI E METODI È stato condotto uno studio di coorte retrospettivo, monocentrico che ha valutato 48 pazienti di età inferiore ai 30 anni con diagnosi di patologia oncoematologica o condizioni ad essa correlate, trattati con terapie target off-label/compassionevoli tra il 1°gennaio 2016 e il 30 giugno 2021. Il dosaggio a cui le terapie sono state somministrate è stato confrontato con quello presente in scheda tecnica, dopo aver eseguito una normalizzazione alla dose/m2, assumendo una superficie corporea adulta di 1,7 m2 o alla dose/kg, assumendo un peso dell’adulto pari a 70 kg. L’analisi dell’efficacia è avvenuta valutando la migliore risposta al trattamento secondo criteri specifici per ciascun tipo di neoplasia o condizione ad essa correlata. E’ stato considerato anche il beneficio clinico. Sono stati raccolti gli eventi avversi (AE) correlati alla terapia a partire dalla data di inizio della somministrazione fino al termine del trattamento o del follow-up o al decesso del paziente, riportando il grado CTAE, la data d’insorgenza e l’eventuale modifica della dose dopo la comparsa dell’AE. RISULTATI Il numero di terapie target off-label/compassionevoli si è mantenuto stazionario nel periodo considerato. Nel 94% dei casi la terapia è stata somministrata per il trattamento di neoplasie o condizioni ad esse relate in recidiva o refrattarie; la maggior parte dei pazienti ha ricevuto in media due linee di trattamento precedenti. Le terapie target sono state prescritte off-label per patologia nel 79% dei casi, quelle richieste nell’ambito di programmi ad uso compassionevole erano molecole fuori indicazione per età nel 71% dei casi. Nel 60% dei casi il dosaggio è risultato differente da quello approvato, implicando una riduzione nel 46%. La durata media del trattamento è risultata di circa 10 mesi. E’ stata osservata una risposta completa nel 50% dei casi e una progressione di malattia nel 19%. Il 59% ha presentato tossicità, il tasso di interruzione a causa di quest’ultima è stato del 16%. Le infezioni hanno rappresentato l’AE più frequente. Il trattamento è stato modificato in seguito alla comparsa di un AE nel 75% dei casi, nel 50% la somministrazione è stata temporaneamente sospesa. Il numero di precedenti linee di trattamento si è confermato un fattore di rischio per tossicità correlata ad utilizzo di farmaci off-label/ad uso compassionevole e il principale motivo di interruzione del trattamento è stato la progressione di malattia (33%). CONCLUSIONI Per migliorare l'assistenza ai pazienti pediatrici con patologia oncoematologica vi è l’esigenza concreta di raccogliere i dati sull'uso compassionevole e off-label di terapie innovative al fine di metterli a disposizione della comunità scientifica, accelerando l’approvazione delle terapie efficaci e non gravate da tossicità inaccettabile. Ciò si deve concretizzare con studi condotti sia in modo retrospettivo, ma soprattutto prospettico, direzioni in cui la comunità scientifica si sta attualmente muovendo con dedizione. Il nostro lavoro si propone di diventare parte integrante di questo disegno, implementando le conoscenze in tale contesto.