Sintesi e caratterizzazione di un ligando per la main protease di SARS-Cov2

SARS-CoV-2 is a new coronavirus with human-to-human transmission isolated in late 2019 that causes the "Severe Acute Respiratory Syndrome" commonly referred to as COVID-19 (Corona Virus Disease). The rapid spread of the virus quickly led to a large number of cases worldwide and the onset of a pandemic, as declared by the World Health Organization. This coronavirus affects in various ways, most patients have mild or moderate symptoms but in some cases the disease evolves into a rather serious clinical condition, especially in the lungs, which can lead to death. SARS-CoV-2 has two proteases, that is enzymes that hydrolyze certain peptide bonds and allow immature viral proteins to acquire their definitive structure and biological activity. These proteases are therefore potential targets of new inhibitor drugs of the aforementioned enzymes which by blocking the formation of functional viral proteins allow the arrest of virus replication in the human body. The aim of this work is to synthesize a molecule capable of selectively inhibiting the main protease of SARS-CoV-2, that is M pro or 3CL pro (protease similar to 3-chymotrypsin). To achieve this goal, a virtual screening work was previously carried out to identify the structure of a series of potent and selective M pro protease inhibitors able to binding the cavity that normally houses the substrate, forming a covalent bond with the Cys145 of the catalytic site. In the present work, the synthesis of the protease inhibitor M pro was successfully carried out and the synthesized model will be subjected to pharmacological characterization to evaluate its potency, efficacy and toxicity and to determine in detail the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics.

Il SARS-CoV-2 è un nuovo coronavirus a trasmissione interumana isolato a fine 2019 che causa la “Sindrome Respiratoria Acuta Grave” comunemente denominata COVID-19 (Corona Virus Disease). La rapida diffusione del virus ha portato in fretta ad un elevato numero di casi nel mondo e all’instaurarsi di una pandemia, come dichiarato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità. Questo coronavirus colpisce in vari modi, la maggior parte dei pazienti presenta sintomi lievi o moderati ma in alcuni casi la malattia evolve in una condizione clinica piuttosto grave, soprattutto a livello polmonare, che può portare alla morte 1,6 . Il SARS-CoV-2 possiede due proteasi, cioè enzimi che idrolizzano determinati legami peptidici e consentono a delle proteine immature virali di acquisire la loro struttura definitiva e la loro attività biologica. Queste proteasi sono quindi dei potenziali bersagli di nuovi farmaci inibitori dei suddetti enzimi che bloccando la formazione di proteine virali funzionali permettono l’arresto della replicazione del virus nell’organismo umano 37 . Lo scopo di questo lavoro è quello di sintetizzare una molecola in grado di inibire selettivamente la proteasi principale del SARS-CoV-2, cioè la M pro o 3CL pro (proteasi simile alla 3-chimotripsina). Per raggiungere questo obiettivo è stato svolto in precedenza un lavoro di screening virtuale attuo a identificare la struttura di una serie di inibitori della proteasi M pro potenti e selettivi in grado di legare la cavità che normalmente alloggia il substrato, formando un legame covalente con la Cys145 del sito catalitico. Nel presente lavoro è stata effettuata con successo la sintesi dell’inibitore della proteasi M pro e il modello sintetizzato sarà sottoposto a caratterizzazione farmacologica per valutarne potenza, efficacia e tossicità e per determinare approfonditamente le caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche.