Gli SGLT-2 inibitori nel trattamento dell'insufficienza cardiaca

Heart failure is a pathological condition in which the contractility of the myocardium is compromised, so it is unable to maintain an adequate flow of blood and oxygen. It remains one of the diseases with the greatest impact on society. SGLT-2 inhibitors are a class of drugs approved for the treatment of type 2 diabetes, which act by blocking the reabsorption of glucose in the renal tubules, increasing its excretion and reducing blood sugar. The use of these drugs in diabetic patients has also shown other benefits, such as the reduction of blood pressure and body weight. The use of empagliflozin in diabetic patients at high cardiovascular risk in the EMPA-REG OUTCOME study showed a reduced mortality, primary cardiovascular outcomes and hospitalization for heart failure when empagliflozin was added to standard therapy compared to placebo. These results provided the rationale for investigating the effect of this class of drugs in heart failure regardless of the presence of diabetes. Ad hoc studies were then carried out on all three molecules available. Trials in which patients with reduced and preserved ejection fraction were enrolled for dapagliflozin were analyzed to estimate the drug's short- and long-term effects and, regardless of diabetic disease, this drug was shown to reduce mortality and worsening of the pathology. Additionally, the drug improved symptoms and physical limitations, providing significant gains in event-free survival. Studies with different populations were analyzed for empagliflozin and the drug was associated with a lower risk of cardiovascular death and a reduction in worsening heart failure events compared to placebo. The risk of acute heart failure was reduced and quality of life was improved. The effect was also investigated in hospitalized patients and empagliflozin was well tolerated with benefits observed already after 90 days of treatment. Unlike the other molecules, for canagliflozin there is only one study that evaluates the action of the drug in heart failure. However, patients with reduced and preserved ejection fraction, with concomitant diabetic pathology or not, were evaluated in it. The data indicate that the use of canagliflozin not only significantly improves prognosis but also symptoms and quality of life. Different mechanisms have been hypothesized at the basis of the cardioprotective effects of these drugs, the main ones being the reduction of pre-load and after-load due to osmotic diuresis, the improvement of cardiac metabolism, the link with the Na+/H+ exchanger that produces its inhibition in the heart and effects on inflammation, oxidative stress, apoptosis and cardiac fibrosis. The efficacy of these molecules in patients with heart failure has allowed dapagliflozin and empagliflozin to obtain a second therapeutic indication: they have recently been approved for the treatment of symptomatic chronic heart failure. However, canagliflozin has not yet been approved for this therapeutic indication.

Lo scompenso cardiaco è una condizione patologica in cui la contrattilità del miocardio risulta compromessa, tanto da non riuscire a mantenere una portata adeguata di sangue ed ossigeno. Rimane ad oggi una delle patologie con maggiore impatto sulla società. Gli SGLT-2 inibitori sono una classe di farmaci approvati per il trattamento del diabete di tipo 2, i quali agiscono andando a bloccare il riassorbimento di glucosio a livello dei tubuli renali, aumentandone l’escrezione e riducendo la glicemia. L’utilizzo di questi farmaci nei pazienti diabetici ha evidenziato anche altri benefici, quali la riduzione della pressione arteriosa e del peso corporeo. In particolare, l’utilizzo di empagliflozin in pazienti diabetici a rischio cardiovascolare nello studio EMPA-REG OUTCOME ha evidenziato un ridotto tasso di mortalità, di esiti cardiovascolari primari e di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca quando empagliflozin veniva aggiunto alla terapia standard rispetto al placebo. Questi risultati hanno fornito il razionale per indagare l’effetto di questa classe di farmaci nello scompenso cardiaco indipendentemente dalla presenza del diabete. In seguito sono quindi stati condotti studi ad hoc su tutte tre le molecole a disposizione. Per dapagliflozin sono stati analizzati trial in cui sono stati arruolati pazienti con frazione di eiezione ridotta e preservata per stimare gli effetti del farmaco a breve e a lungo termine e, indipendentemente dalla patologia diabetica, questo farmaco ha dimostrato di ridurre i tassi di mortalità ed il peggioramento della patologia. Inoltre, il farmaco ha migliorato i sintomi e le limitazioni fisiche, fornendo guadagni significativi in termini di sopravvivenza libera da eventi. Per empagliflozin sono stati analizzati studi con popolazioni differenti ed il farmaco è stato associato ad un minor rischio di morte cardiovascolare e ad una riduzione degli eventi di peggioramento dello scompenso rispetto al placebo. Il rischio di scompenso cardiaco acuto è stato inoltre ridotto ed è stata migliorata la qualità della vita. È stato indagato l’effetto anche in pazienti ospedalizzati e l’empagliflozin è stato ben tollerato con benefici osservati già dopo 90 giorni di trattamento. A differenza delle altre molecole, per canagliflozin è disponibile un solo studio che ne valuta l’azione nello scompenso cardiaco. In esso sono stati comunque valutati pazienti con frazione di eiezione ridotta e preservata, con concomitante patologia diabetica o meno. I dati indicano che l’utilizzo di canagliflozin non solo migliora significativamente la prognosi ma anche i sintomi e la qualità della vita. Sono stati ipotizzati diversi meccanismi alla base degli effetti cardioprotettivi di questi farmaci tra cui i principali sono la riduzione di pre-carico e post-carico dovuto alla diuresi osmotica, il miglioramento del metabolismo cardiaco, il legame con lo scambiatore Na+/H+ che ne produce una sua inibizione a livello del cuore ed effetti su infiammazione, stress ossidativo, apoptosi e fibrosi cardiaca. L’efficacia di queste molecole in soggetti con scompenso cardiaco ha permesso al dapagliflozin e all’empagliflozin di ottenere una seconda indicazione terapeutica: sono stati recentemente approvati per il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica sintomatica. Il canagliflozin invece non è ancora stato approvato per questa indicazione terapeutica.