Follow-up a lungo termine in una coorte di pazienti con distrofia miotonica di tipo 2: dalla sfida diagnostica alle nuove prospettive terapeutiche.

Myotonic Dystrophy Type 2 or PROMM (PROximal Myotonic Myopathy) is a rare multisystem disease with autosomal dominant transmission caused by an abnormal CCTG tetranucleotide expansion in the ZNF9 gene (3q21.3). It is an underdiagnosed disease with significant diagnostic delay and lack of implementation of advanced standards of care. The aim of the study is the multidimensional evaluation of DM2 patients aimed at characterizing signs and symptoms of onset, the early 'red flags' of disease; assessing multisystem involvement and clinical course; identifying subgroups with common features for 'trial readiness'. A cohort of 24 patients, with positive genetic diagnosis of DM2, followed at our Unit, with a mean age of 60 years (range: 35-84) was selected. The information collected focused on clinical history, AAII muscle MRI, cardiologic, pulmonologic, neuromuscular, ophthalmologic, endocrinologic and gastrointestinal aspects, hearing loss, nocturnal hypoventilation, tumor history and therapy. This study shows that 91% of patients complained of neuromuscular-type onset symptoms (paucisymptomatic hyperCKemia, myalgias, and muscle blocks), with a diagnostic delay of 5 years on average, but in some cases with excessive latency (range: 0-19); 14% have an FE <55% with progressive worsening, and 36% have major rhythm alterations (BAV I°/II°-fibrillo-flutter) with cardiomyopathy diagnosed in 33% of cases. No patients use NIV, but one-third have reduced FVC and FEV1. With an average detection time of 5 years, MRC and WGMS scale scores remained stable in 39% and 57% of cases, respectively, while the others had a slow deterioration. The mean distance on the 6MWT test is 460 +/- 107 meters (with varied distribution); this finding is consistent with the MFM scale assessment, indicative of phenotypic variability of the disease. Respectively, 57% and 52% of patients complain of myotonia and/or myalgias. Cataracts are present in 48% of cases (mean age of onset 51 years). 52% of the population has endocrinological alterations, while 55% have gastrointestinal comorbidities. Morning headache, snoring, hearing loss, neoplasia and hyperCKemia was also present in 75% of cases. 86% of AAII muscle MRIs showed alterations with fibroadipose degeneration concomitant with edema. In conclusion, we emphasize two main messages to remember even in the nonspecialist field: the first concerns attention to 'warning' symptoms/signs that, even individually, can direct to an early diagnosis. These are presenile cataracts, history of familial sudden cardiac death, justified sine causa cardiac conduction system disorders (particularly if familially distributed with dominant character), myalgias, history of muscle 'blockages' or clinical-neurophysiologic myotonia especially if familial, proximal hyposthenia-myalgias if associated with muscle MR changes in T1 and/or STIR, and hyperCKemia, even paucisymptomatic. The second message concerns the importance of multispecialty evaluations after diagnosis, which are useful for setting up proper symptomatic therapy and collecting data on the trajectory of the pathology in order to select patients for therapeutic trials.

La Distrofia Miotonica di tipo 2 o PROMM (PROximal Myotonic Myopathy) è una malattia rara multisistemica, a trasmissione autosomica dominante, causata da un’anomala espansione tetranucleotidica CCTG nel gene ZNF9 (3q21.3). È una patologia sottodiagnosticata, con notevole ritardo diagnostico e con una mancata applicazione degli standard assistenziali avanzati. Obiettivo dello studio è la valutazione multidimensionale di pazienti affetti da DM2 finalizzata alla caratterizzazione di segni e sintomi di esordio, i ‘red flags’ precoci di malattia; alla valutazione del coinvolgimento multisistemico e del decorso clinico; all’identificazione di sottogruppi con caratteristiche comuni per la ‘trial readiness’. È stata selezionata una coorte di 24 pazienti, con diagnosi genetica positiva di DM2, seguiti presso la nostra Unità, con età media di 60 anni (range: 35-84). Le informazioni raccolte hanno focalizzato la storia clinica, RM muscolare AAII, gli aspetti cardiologici, pneumologici, neuromuscolari, oftalmologici, endocrinologici e gastrointestinali, ipoacusia, ipoventilazione notturna, la storia tumorale e la terapia. Da tale studio si evince che il 91% dei pazienti ha lamentato sintomi d’esordio di tipo neuromuscolare (iperCKemia paucisintomatica, mialgie e blocchi muscolari), con un ritardo diagnostico in media di 5 anni, ma in alcuni casi con eccessiva latenza (range: 0-19); il 14% ha una FE <55% con un peggioramento progressivo e il 36% ha importanti alterazioni del ritmo (BAV I°/II°-fibrillo-flutter) con una cardiomiopatia diagnosticata nel 33% dei casi. Nessun paziente fa uso di NIV, ma un terzo di essi ha FVC e FEV1 ridotti. Con una media di rilevazione di 5 anni, i punteggi delle scale MRC e WGMS sono rimasti stabili nel 39% e nel 57% dei casi, rispettivamente, mentre gli altri hanno avuto un lento peggioramento. La media di percorrenza al test 6MWT è di 460 +/- 107 metri (con varia distribuzione); tale dato è coerente con la valutazione con la scala MFM, indicativo della variabilità fenotipica della malattia. Rispettivamente il 57% e 52% dei pazienti lamenta miotonia e/o mialgie. La cataratta è presente nel 48% dei casi (età media di insorgenza di 51 anni). Il 52% della popolazione ha alterazioni endocrinologiche, mentre il 55% ha comorbidità gastrointestinali. Erano presenti anche cefalea mattutina, russamento, ipoacusia, neoplasie ed iperCKemia nel 75% dei casi. L’86% delle RM muscolari AAII hanno presentato alterazioni con degenerazione fibroadiposa contestuale a edema. In conclusione, si sottolineano due messaggi principali da ricordare anche in campo non specialistico: il primo riguarda l’attenzione a sintomi/segni di ‘allarme’ che, anche singolarmente, possono indirizzare a una diagnosi precoce. Questi sono la cataratta presenile, storia di morte cardiaca improvvisa familiare, disturbi del sistema di conduzione cardiaca sine causa giustificata (in particolare se a distribuzione familiare con carattere dominante), mialgie, storia di ‘blocchi’ muscolari o di miotonia clinica-neurofisiologica soprattutto se familiare, ipostenia-mialgie prossimali se associate ad alterazioni di RM muscolare in T1 e/o STIR e iperCKemia, anche paucisintomatica. Il secondo messaggio riguarda l’importanza delle valutazioni multispecialistiche dopo la diagnosi, utili per impostare una corretta terapia sintomatica e per raccogliere dati sulla traiettoria della patologia, al fine di selezionare pazienti per i trials terapeutici.