A prospective evaluation of Adrenomedullin as a prognostic marker for Sepsis among patients in the Emergency Department

Background: Sepsis is characterized by organ dysfunction resulting from infection. Diagnosis is currently based on clinical features and prognostic stratification is made using many validated clinical scores (Charlson Comorbidity Index (CCI), Modified Early Warning Score (MEWS), National Early Warning Score (NEWS), Sequential Organ Failure Assessment score (SOFA), quick SOFA (qSOFA)) and the values of biomarkers (Procalcitonin (PCT), C-reactive protein (CRP), Lactates). However, it is still controversial which tool is the most useful. In the ER, it is mandatory to diagnose the infection that causes the presenting illness early, identify the source, distinguish sepsis from uncomplicated infection and stratify the risk of evolution. In literature, circulating Adrenomedullin (ADM) levels in septic patients correlate with disease severity and mortality and appear to regulate vascular tone and endothelial permeability. These associations suggest that ADM may play a detrimental role in sepsis. This scenario fits our study whose primary aims were to compare the prognostic ability of mid-regional proadrenomedullin (MR-proADM) with the conventional biomarkers and clinical scores to predict 30-day mortality and ICU/HDU admission in septic patients. Methods: This is a prospective observational study, which included 51 patients with sepsis or septic shock admitted to the San Luigi Gonzaga's ER (Orbassano, Turin). Clinical and biological parameters were collected from medical records at baseline, and clinical scores were computed. The circulating ADM levels were measured upon admission and after 72 hours. The main outcomes were 30-day mortality and hospitalization in intensive care. Results: Septic patients' plasmatic MR-proADM at baseline was slightly higher in non-survivors (mean ± DS 2,99 ± 3,05 vs. 1,81 ± 2,08 nmol/L, p-value = 0,36) and in patients admitted to ICU (4,30 ± 3,86 vs. 2,08 ± 1,68 nmol/L, p-value = 0,23). Consistent with the first value, ADM levels 72 hours after taking charge of the patient were also higher in non-survivors patients (3,20 ± 3,03 vs. 1,24 ± 0,75, p-value= 0,05) and in those admitted to ICU (2,78 ± 3,02 vs. 1,33 ± 0,81, p-value= 1). Patients with chronic kidney disease presented higher ADM values at baseline with the possible influence of this disease on the marker under examination (3,25 ± 3,06 vs. 1,78 ± 2,01 nmol/L, p-value < 0,01). The Adrenomedullin values after 72 hours (AUC (95% IC) 0,74 (0,53 – 0,94)) performed better than SOFA (AUC (95% IC) 0,71 (0,50-0,91), p-value= 0,16) and MEWS (AUC (95% IC) 0,73 (0,56-0,91), p-value= 0,93) in predicting mortality. The absence of a reduction in ADM values during the first three days of treatment was predictive of 30-day mortality (AUC (95% IC) 0,62 (0,42-0,81)). Conclusion: In patients with sepsis, the circulating and biologically active form of ADM may help identify patients with higher mortality risk and who need a high-intensity of care. Re-assessment of Adrenomedullin's values at 72 hours after the access to the emergency room can provide important information about the patient's clinical evolution and treatment effectiveness. The results showed that Adrenomedullin might be an important resource for stratifying the risk of mortality throughout the disease. Therefore, incorporating ADM into sepsis management protocol may aid rapid clinical decision-making and subsequent treatment decisions in the emergency department, thus improving personalized sepsis strategies. &#8203;

Introduzione: La sepsi è una sindrome clinica caratterizzata da una risposta disregolata all'infezione che può evolvere in danno d'organo potenzialmente letale. La presentazione è multiforme e la diagnosi è prevalentemente clinica: la precoce stratificazione della severità e del rischio evolutivo è indispensabile. Risulta, dunque, essenziale la valutazione tramite scores clinici (CCI, MEWS, NEWS, SOFA, qSOFA) e biomarcatori (Procalcitonina (PCT), PCR, lattati) i quali, benché validati, mostrano differente efficacia prognostica nei vari scenari. In letteratura, i livelli circolanti di Adrenomedullina (ADM) nei pazienti settici correlano con la gravità della malattia e la mortalità e sembrano regolare il tono vascolare e la permeabilità endoteliale. Queste associazioni suggeriscono che ADM può svolgere un ruolo determinante nella sepsi. In questo scenario si inserisce il nostro studio, il cui scopo principale è stato valutare l'efficacia prognostica di mid-regional proadrenomullin (MR-proADM) confrontata con gli score clinici ed i biomarcatori esistenti nel predire la mortalità a 30 giorni ed il ricovero in terapia intensiva. Materiali e Metodi: Trattasi di uno studio osservazionale prospettico, che ha incluso 51 pazienti con sepsi o shock settico ammessi al Pronto Soccorso dell'AOU San Luigi Gonzaga. I parametri clinici necessari al calcolo degli score, comorbidità, fattori predisponenti ed esito degli esami effettuati (es. dosaggio di biomarcatori, esami colturali) sono stati raccolti al baseline e dalla cartella clinica. Il dosaggio di ADM è stato effettuato entro le prime 12 h dall'arrivo e, nuovamente, a 72 h. Gli outcomes valutati sono stati la mortalità a 30 giorni ed il ricovero in terapia intensiva. Risultati: MR-proADM plasmatica misurata all'arrivo è risultata leggermente superiore nei pazienti settici deceduti (media ± DS 2,99 ± 3,05 vs. 1,81 ± 2,08 nmol/L, p=0,36) e nei pazienti ricoverati in terapia intensiva (4,30 ± 3,86 vs. 2,08 ± 1,68 nmol/L, p=0,23). In linea con il primo valore, i livelli di ADM misurati 72 ore dopo la presa in carico del paziente sono risultati più alti nei pazienti deceduti (3,20 ± 3,03 vs. 1,24 ± 0,75, p=0,05) ed in quelli ammessi in terapia intensiva (2,78 ± 3,02 vs. 1,33 ± 0,81, p=1). Valori più elevati di ADM sono stati riscontrati in pazienti con malattia renale cronica (3,25 ± 3,06 vs. 1,78 ± 2,01 nmol/L, p < 0,01). I valori di ADM dopo 72 ore (AUC (95% IC) 0,74 (0,53 - 0,94)) si sono rivelati migliori di SOFA (0,71 (0,50-0,91), p=0,16) e MEWS (0,73 (0,56-0,91), p=0,93) nel predire la mortalità. Inoltre, la mancata riduzione di ADM durante i primi tre giorni di trattamento è risultata predittiva della mortalità a 30 giorni (0,62 (0,42-0,81)). Conclusioni: Nei pazienti affetti da sepsi, la forma circolante e biologicamente attiva dell'ADM può aiutare ad individuare i pazienti con un rischio di mortalità più elevato e che hanno bisogno del supporto offerto dai reparti ad alta intensità. Il dosaggio seriato 3 giorni dopo l'accesso al pronto soccorso può fornire importanti informazioni sul miglioramento clinico e sull'efficacia del trattamento. I risultati dimostrano che ADM può essere utile per stratificare il rischio di mortalità nel corso della malattia. Dunque, si può ipotizzare l'inserimento di ADM nel protocollo di gestione della sepsi al fine di implementare la rapidità e l'efficienza della stratificazione prognostica, individualizzando il trattamento e l'intensità delle cure.