Introduction Diamond-Blackfan Anemia (DBA) is the most common congenital aplasia of the erythroid lineage associated with congenital malformations and an increased risk of neoplastic degeneration. DBA is the first disease to be discovered whose pathogenesis involves the synthesis of ribosomes. The therapeutic approaches are steroids, transfusion therapy and hematopoietic stem cell transplantation which is the only definitive treatment. DBA, notwithstanding its rarity, plays an important role in paediatric haematology, as a pathology that is chronic, severe and debilitating, with important consequences in the long-term follow-up. Purpose of the study The purpose of this study is to analyse the long-term follow-up in the patients participating to the observational, retrospective and prospective, multi-centre AIEOP trial focusing on: 1) incidence and course of pregnancies in DBA women 2) neoplastic evolution Patients and results The study involves 283 patients with DBA, diagnosed between 1995 and 2020 in 37 AIEOP centres. The follow-up data is available for the 92% of patients for a median time of 12 years (range: 2 months-68 years). The 39.5% of the patients was 18 or older at the last follow-up. According to the DBA registry, there have been 42 pregnancies in 20 DBA patients of fertile age. The course of pregnancy has been physiological for 64% of the patients and pathological for 36% of them. 76% of the pregnancies were successful, with 100% live births. The 50% of the children suffer from DBA. No correlation has been observed between foetus with DBA and a pathological course of the pregnancy. The response to the DBA treatment is not correlated with the course of pregnancy. The incidence of neoplasms at the age of 50 is 13,5%, with a median age of diagnosis of 22 years and a risk 8 times higher than the age-matched general population. Bone sarcomas represent the most frequent histotype (35%). The genomic analysis of the somatic DNA of a DBA patient with an osteosarcoma has confirmed the presence of the patient-specific mutation of the RPS19 gene, which was also found in the somatic DNA of the patient. The number of nonsynonymous mutations and the Tumor Mutational Burden is significantly higher compared to osteosarcoma in non-DBA patients, resulting in a peculiar genomic profile. Two somatic mutations of TP53 have also been identified. The analysis has highlighted the presence of mutations in 17 known actionable genes. Discussion The long-term follow-up of a large group of DBA patients has confirmed how DBA is a disease with important implications beyond paediatric age. The data on pregnancies has highlighted a lower percentage of pathologic course of pregnancy (36%) compared to literature data, with 76% of full-term pregnancies and 100% live births. These data highlight the importance to plan and manage pregnancy with obstetric services working in strict collaboration with haematologists specialised in DBA. Another important aspect of DBA patients is the oncological risk, which is significantly higher than the general population and makes it essential to implement monitoring strategies from a young age. In this study, the somatic genomic analysis of a case of osteosarcoma has allowed to discover peculiar molecular alterations and to identify drug targets that are crucial for these patients.
Introduzione L’anemia di Blackfan-Diamond (DBA) è la principale aplasia congenita pura della serie eritroide associata a malformazioni congenite e ad un aumentato rischio di evoluzione neoplastica. La DBA è la prima malattia nella cui patogenesi sia risultata coinvolta la sintesi dei ribosomi. Le opzioni terapeutiche includono la terapia steroidea, la terapia trasfusionale cronica e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche che ad oggi è l’unico trattamento definitivo. La DBA, pur nella sua rarità, riveste un ruolo importante nell’ematologia pediatrica in quanto è una patologia cronica, grave ed invalidante con importanti implicazioni nel follow-up a lungo termine. Scopo della ricerca Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare il follow-up a lungo termine dei pazienti arruolati nello studio AIEOP osservazionale retrospettivo-prospettico multicentrico focalizzandosi su due aspetti: 1) incidenza e decorso delle gravidanze nelle donne DBA 2) evoluzione neoplastica Pazienti e Risultati Lo studio comprende 283 pazienti con DBA, diagnosticati dal 1995 al 2020 in 37 Centri AIEOP. I dati riguardanti il follow-up sono risultati disponibili per un’ampia coorte di pazienti (92%) e per un tempo mediano di 12 anni (range: 2 mesi-68 anni). Il 39.5% dei pazienti all’ultimo follow-up presentava età superiore ai 18 anni. Nel Registro DBA sono state riportate 42 gravidanze in 20 pazienti DBA in età fertile. Il decorso è stato fisiologico nel 64% delle gravidanze e patologico nel 36%. Il 76% delle gravidanze è stato portato a termine, per un totale di nati vivi del 100%, il 50% affetti da DBA. Non c’è correlazione tra feto affetto e decorso patologico della gravidanza. La risposta al trattamento per DBA non è correlata con il decorso della gravidanza. L’incidenza di neoplasie è del 13.5% a 50 anni con un’età mediana di presentazione di 22 anni ed un rischio 8 volte superiore rispetto alla popolazione di pari età. I sarcomi ossei rappresentano l’istotipo più frequente (35%). L’analisi genomica del DNA somatico di una paziente DBA con osteosarcoma ha permesso di confermare la presenza della mutazione a carico del gene RPS19 specifica della paziente anche su DNA somatico. Il numero di mutazioni non sinonime ed il Tumor Mutational Burden risultano nettamente superiori rispetto ad osteosarcomi insorti in pazienti non DBA identificando un profilo genomico peculiare. Sono state inoltre evidenziate due mutazioni somatiche a carico di TP53. L’analisi ha evidenziato la presenza di mutazioni a carico di 17 geni noti “actionable”. Discussione Il follow-up a lungo termine in un’ampia coorte di pazienti DBA ha permesso di evidenziare come la DBA sia sempre più una patologia di non esclusivo interesse pediatrico. I dati della nostra coorte relativi alla gravidanza hanno evidenziato una minore percentuale di decorsi patologici delle gravidanze (36%) rispetto ai dati di letteratura, il 76% delle gravidanze è stato portato a termine, per un totale di nati vivi del 100%. Questi dati rimarcano ancor di più la necessità che la gravidanza venga pianificata e gestita da servizi di ostetricia in stretta collaborazione con ematologi esperti in DBA. Un altro importante aspetto dei pazienti DBA è il rischio oncologico che è significativamente superiore rispetto alla popolazione generale ed è pertanto fondamentale un’implementazione delle strategie di sorveglianza in età più precoce. In questo studio, l’analisi genomica somatica di un caso di osteosarcoma ha permesso di evidenziare significative peculiarità molecolari e di identificare farmaci target che sono di fondamentale importanza in questi pazienti che mostrano una prognosi molto severa.
Anemia di Blackfan-Diamond: follow up a lungo termine
AGLIETTA, VITTORIA
2020/2021
Abstract
Introduzione L’anemia di Blackfan-Diamond (DBA) è la principale aplasia congenita pura della serie eritroide associata a malformazioni congenite e ad un aumentato rischio di evoluzione neoplastica. La DBA è la prima malattia nella cui patogenesi sia risultata coinvolta la sintesi dei ribosomi. Le opzioni terapeutiche includono la terapia steroidea, la terapia trasfusionale cronica e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche che ad oggi è l’unico trattamento definitivo. La DBA, pur nella sua rarità, riveste un ruolo importante nell’ematologia pediatrica in quanto è una patologia cronica, grave ed invalidante con importanti implicazioni nel follow-up a lungo termine. Scopo della ricerca Lo scopo dello studio è stato quello di analizzare il follow-up a lungo termine dei pazienti arruolati nello studio AIEOP osservazionale retrospettivo-prospettico multicentrico focalizzandosi su due aspetti: 1) incidenza e decorso delle gravidanze nelle donne DBA 2) evoluzione neoplastica Pazienti e Risultati Lo studio comprende 283 pazienti con DBA, diagnosticati dal 1995 al 2020 in 37 Centri AIEOP. I dati riguardanti il follow-up sono risultati disponibili per un’ampia coorte di pazienti (92%) e per un tempo mediano di 12 anni (range: 2 mesi-68 anni). Il 39.5% dei pazienti all’ultimo follow-up presentava età superiore ai 18 anni. Nel Registro DBA sono state riportate 42 gravidanze in 20 pazienti DBA in età fertile. Il decorso è stato fisiologico nel 64% delle gravidanze e patologico nel 36%. Il 76% delle gravidanze è stato portato a termine, per un totale di nati vivi del 100%, il 50% affetti da DBA. Non c’è correlazione tra feto affetto e decorso patologico della gravidanza. La risposta al trattamento per DBA non è correlata con il decorso della gravidanza. L’incidenza di neoplasie è del 13.5% a 50 anni con un’età mediana di presentazione di 22 anni ed un rischio 8 volte superiore rispetto alla popolazione di pari età. I sarcomi ossei rappresentano l’istotipo più frequente (35%). L’analisi genomica del DNA somatico di una paziente DBA con osteosarcoma ha permesso di confermare la presenza della mutazione a carico del gene RPS19 specifica della paziente anche su DNA somatico. Il numero di mutazioni non sinonime ed il Tumor Mutational Burden risultano nettamente superiori rispetto ad osteosarcomi insorti in pazienti non DBA identificando un profilo genomico peculiare. Sono state inoltre evidenziate due mutazioni somatiche a carico di TP53. L’analisi ha evidenziato la presenza di mutazioni a carico di 17 geni noti “actionable”. Discussione Il follow-up a lungo termine in un’ampia coorte di pazienti DBA ha permesso di evidenziare come la DBA sia sempre più una patologia di non esclusivo interesse pediatrico. I dati della nostra coorte relativi alla gravidanza hanno evidenziato una minore percentuale di decorsi patologici delle gravidanze (36%) rispetto ai dati di letteratura, il 76% delle gravidanze è stato portato a termine, per un totale di nati vivi del 100%. Questi dati rimarcano ancor di più la necessità che la gravidanza venga pianificata e gestita da servizi di ostetricia in stretta collaborazione con ematologi esperti in DBA. Un altro importante aspetto dei pazienti DBA è il rischio oncologico che è significativamente superiore rispetto alla popolazione generale ed è pertanto fondamentale un’implementazione delle strategie di sorveglianza in età più precoce. In questo studio, l’analisi genomica somatica di un caso di osteosarcoma ha permesso di evidenziare significative peculiarità molecolari e di identificare farmaci target che sono di fondamentale importanza in questi pazienti che mostrano una prognosi molto severa.| File | Dimensione | Formato | |
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