Asse intestino-cervello: studio prospettico e multicentrico degli effetti della terapia con dimetilfumarato nei pazienti con sclerosi multipla

The impact of changes in the gut microbiota on the pathogenesis of multiple sclerosis (MS) is a recent discovery; however, numerous studies are investigating the relationship between the gut-brain axis, dysimmunity and neuroinflammation, three of the main contributors to the pathological mechanisms underlying MS. Growing amounts of scientific evidence have demonstrated how the microbiota of MS patients presents an altered composition and impaired functions, and how it is involved in the peripheral activation of lymphocytes directed against CNS myelin antigens; these evidence place gut dysbiosis in a central role in the etiopathogenesis of the disease. The MicroTEC study, the subject of this thesis, attempts to correlate the therapeutic effects of dimethyl fumarate (DMF, Tecfidera®), a first-line drug in the treatment of MS, with changes in the gut microbiota and lymphocyte involved in CNS inflammation. The primary objective of this 26-month study is to identify the possible relationship between the composition of the gut microbiota and DMF therapy in subjects with MS. For this purpose, the following parameters will be analyzed: the relative abundance and functionality of the microorganisms present in the enteric tract, the circulating lymphocytes and cytokines, the clinical and radiological symptoms, patients' food diaries, in order to find a possible association with diet, intestinal microbiota and treatment with DMF. Of the 12 patients recruited at our research center, only 5 have already completed the 1-year follow-up without presenting any clinical relapse; by analyzing the food diaries of these patients, we noted that the subjects did not considerably change their eating habits. This could indicate good compliance with the indications provided by the research team regarding the maintenance of the usual diet. Some adverse effects related to DMF have been observed, including some cases of moderate lymphocytopenia and some gastrointestinal disturbances, two of the most common complication of DMF treatment. The multi-modal and multi-center approach of the MicroTEC study, which will enroll approximately 100 patients, would demonstrate how the analysis of different MS components could provide a more comprehensive understanding of the complex interaction between the gut microbiota, DMF and its adverse reactions, the immune response and diet, generating potentially powerful data to improve the prognosis of MS patients.

L’impatto delle variazioni del microbiota intestinale nella patogenesi della sclerosi multipla (SM) è una scoperta piuttosto recente; tuttavia, vi sono già numerosi studi che indagano la relazione tra l’asse intestino-cervello, la disimmunità e la neuroinfiammazione, ritenuti tra i principali responsabili dei meccanismi patologici alla base della SM. Crescenti quantità di evidenze scientifiche hanno dimostrato come il microbiota dei pazienti con SM presenti un’alterata composizione e una compromessa funzionalità, e come esso intervenga nell’attivazione periferica dei linfociti diretti contro gli antigeni mielinici del SNC; tutto ciò pone questa disbiosi in un ruolo centrale nell’eziopatogenesi della malattia. Lo studio MicroTEC, oggetto della presente tesi, è volto a correlare gli effetti terapeutici del dimetilfumarato (DMF, Tecfidera®), un farmaco di prima linea nel trattamento della SM, con le variazioni a livello del microbiota intestinale e delle cellule linfocitarie coinvolte nell’infiammazione del SNC. L’obiettivo primario dello studio, della durata complessiva di 26 mesi, è identificare la possibile relazione che intercorre tra la composizione del microbiota intestinale e la terapia con DMF, nei soggetti con SM. Per raggiungere tale obiettivo verranno analizzati: l’abbondanza relativa e la funzionalità dei microrganismi presenti nel tratto enterico, i linfociti e le citochine circolanti, lo stato clinico neurologico, radiologico e sintomatologico, e i diari alimentari dei pazienti, allo scopo di evidenziare una possibile correlazione tra dieta, microbiota intestinale e trattamento con DMF. Dei 12 pazienti reclutati attualmente presso il nostro centro di ricerca, solo 5 hanno al momento completato l’iter di follow-up di 1 anno, senza presentare ricadute cliniche; di questi abbiamo analizzato i diari alimentari, dai quali si è notato come i soggetti non abbiano modificato in maniera considerevole le proprie abitudini alimentari. Questo potrebbe indicare una buona compliance alle indicazioni fornite dal team di ricerca circa il mantenimento della dieta abituale. Sono stati osservati alcuni effetti avversi collegati al DMF, tra i quali, qualche caso di moderata linfocitopenia e qualche disturbo gastrointestinale, ovvero due delle complicazioni più comuni del trattamento con il DMF. L’approccio multimodale e multicentrico dello studio MicroTEC, che arruolerà circa 100 pazienti, ha come fine ultimo quello di dimostrare come l’analisi di diverse componenti riguardanti la SM potrebbe concedere una comprensione più esaustiva della complessa interazione tra il microbiota intestinale, il DMF e le sue reazioni avverse, la risposta immunitaria e la dieta, generando dati potenzialmente incisivi per migliorare in maniera determinante la prognosi dei pazienti affetti dalla SM.