Associazione VACTERL: analisi delle caratteristiche e dell'evoluzione del quadro clinico di 51 pazienti.

Background:The VACTERL association (VA) is the non-random co-occurrence of vertebral anomalies, anorectal malformation (ARM), cardiovascular malformations, tracheoesophageal fistula and esophageal atresia (EA), renal anomalies, and/or limb anomalies. Diagnosing VACTERL patients is difficult as many disorders have multiple features in common. In most cases, intellectual abilities are normal, but neurodevelopmental disorders may occur. Studies investigating the VA patients’ clinical characteristics and outcome are limited. Purpose:The present study aims to assess the genetic approach, the clinical characteristics and outcome of VA patients in terms of complications occurred, weight-for-height development and neurodevelopmental disorders. The presence of prognostic factors related to complications onset and the phenotypic groupings recurrence have been analysed. Methods:Through the present retrospective analytic observational study, patients meeting the inclusion criteria for a suspected VA diagnosis between October 2002 and October 2020 were enrolled. The presence of at least 3 components was necessary for the diagnosis. Patients were divided into 4 subcategories according to the malformations presented. Their anagraphic, clinical, diagnostic, therapeutic, and follow-up data, in terms of growth trend parameters and occurred complications, were recorded. Results:51 patients were enrolled in the study, with a male predominance (57%). 45% of cases were premature births, 61% were underweight infants, while 7 patients died.The distribution of cases between different classes was: 21 in the VACTERL-LIKE subtype, 20 in the STRICT-VACTERL one, 8 in the VACTERL-PLUS and 2 in the VACTERL-H. The most common VACTERL component were renal and GU (genitourinary) anomalies (60.8%), followed by vertebral anomalies and EA-TEF (57%), cardiac malformations(53%), ARM (51%) and limb anomalies (28%). The genetic investigations carried out were insufficient, in only one case was performed a WES analysis with detection of a potentially pathogenic mutation. The incidence of neurodevelopmental disorders is 48%. Weight-for-height development is regular in most cases,with an incidence of underweight of 13%. Long-term complications are predominantly related to ARM and TEF.A statistically significant correlation between the occurrence of complications and neonatal characteristics,the presence of specific malformations or categorization was not identified because of the small sample size. Conclusion:VA patients may have different characteristics and clinicians may miss some component features.Phenotypically homogeneous clusters were not clearly identified, but more frequent malformations associations were found,supporting the hypothesis of subsets of VACTERL patients. Although weight-for-height growth is normal in most cases,and neurodevelopmental disorders affect less than half the population,the incidence of medical sequelae is significant,involving challenging medical and surgical management. It is confirmed the importance of a uniform diagnostic work-up and the consideration of a lower threshold (compared to general population) for the performance of investigations and treatments.The population small sample size did not allow to identify risk factors for the development of complications. Multicentred and larger sample sized studies are essential to identify appropriate diagnostic and therapeutic paths,to improve the clinical management and the quality of life

Background:Il termine Associazione VACTERL/VATER (VA) identifica la co-occorrenza non casuale di anomalie vertebrali, malformazioni ano-rettali (MAR), malformazioni cardiovascolari, fistola tracheoesofagea (TEF) e atresia esofagea (AE), malformazioni renali e degli arti, in diverse combinazioni. La diagnosi è complessa poiché non vi è un’eziologia nota e numerose sindromi hanno manifestazioni in comune.Studi che indaghino le caratteristiche cliniche e l’outcome di pazienti VACTERL sono limitati. Obiettivi:Lo scopo dello studio è di analizzare l’approccio genetico, le caratteristiche e l'esito clinico dei pazienti VACTERL, in termini di complicanze insorte, sviluppo somatico e neuropsicomotorio,la presenza di fattori prognostici correlati all’insorgenza di complicanze e al decesso, la ricorrenza di raggruppamenti fenotipici. Metodi:Tramite questo studio osservazionale retrospettivo analitico sono stati reclutati i pazienti con una diagnosi di sospetta VA tra ottobre 2002 e ottobre 2020.La presenza di almeno 3 malformazioni è stata considerata necessaria per la diagnosi. I pazienti sono stati divisi in categorie in base alle malformazioni presentate e alla complessità del quadro clinico. Sono stati raccolti i loro dati anagrafici,clinici,diagnostico-terapeutici e di follow-up. Risultati:È stato studiato un campione totale di 51 pazienti, con prevalenza del sesso maschile(57%). 7 pazienti sono deceduti, 43 nati pretermine (45%),59 con basso peso alla nascita(61%).La rappresentatività delle classi è:21 casi VACTER-LIKE, 20 STRICT-VACTERL, 8 VACTERL-PLUS, 2 VACTERL-H. Le malformazioni del distretto renale sono risultate le più frequenti (60.8%),seguite da quelle vertebrali e da AE-TEF(57%),dal distretto cardiovascolare (53%),MAR (51%) e infine malformazioni degli arti(28%). Le indagini genetiche effettuate sono risultate insufficienti, l'unica analisi WES svolta ha riscontrato una mutazione potenzialmente patogenetica. L’incidenza di una forma di disturbo del neurosviluppo è del 48% con soli 4 casi di disabilità intellettiva. Lo sviluppo staturo-ponderale è risultato regolare nella maggioranza dei casi, con incidenza di sottopeso del 13%. Le complicanze a lungo termine più frequenti sono conseguenti a MAR e AE-TEF. Non è stata identificata una correlazione statisticamente significativa tra l’insorgenza di complicanze e caratteristiche neonatali, la presenza di specifiche malformazioni associate o la suddivisione in categorie, per l’esigua numerosità campionaria. Conclusioni Non sono stati identificati con chiarezza cluster fenotipicamente omogenei, ma si sono individuate associazioni di malformazioni più frequenti, validando l’ipotesi di sottoinsiemi di pazienti VACTERL. La crescita staturo-ponderale è regolare nella maggioranza dei casi, la maggior parte delle forme di disturbo del neurosviluppo riscontrate sono correlabili alla presenza di una malattia cronica.Tuttavia, l’incidenza di sequele è significativa.Si conferma la necessità di un work-up diagnostico-terapeutico standardizzato e il mantenimento di una soglia più bassa rispetto alla popolazione generale per lo svolgimento di accertamenti e il trattamento delle complicanze. L’esigua numerosità campionaria non ha permesso di identificare fattori prognostici per lo sviluppo di complicanze. Studi con modalità multicentrica e numerosità campionaria maggiore potranno identificare percorsi diagnostico-terapeutici adeguati,migliorare la gestione clinica e la qualità di vita dei soggetti.