Introduction: With a prevalence of 1:12,254 live births, the Beckwith-Wiedemann spectrum (BWSp) is the most common overgrowth syndrome due to dysregulation of genomic imprinting. In the last 10 years it has become widely understood that assisted reproductive technology (ART) is associated with BWSp, reaching a prevalence of 1:1,126 in these children, with a relative risk 10-fold higher. At the base of this association, it has been hypothesized either a direct role of ART or of the infertility of the couples undergoing such procedures. Aims: The study aims at defining the clinical and molecular characteristics of BWSp patients conceived through ART and their parents, in order to better characterize the connection between BWSp and ART. Methods: Clinical, molecular and history data from an ART cohort of patients with BWSp were collected and analyzed in a multi-center retrospective study. The characteristics of this cohort were compared with a similar literature-derived cohorts, with a cohort of patients with BWSp born from natural conception, and with data of healthy children from the ART Italian Registry. Results: We recruited 68 patients with ART-BWSp (38 females, 30 males, aged 7.7±5.5 years). Forty-five (66.2%) had an Imprinting Center 2 Loss of Methylation (IC2-LoM), 12 (17.7%) a chromosome 11 Paternal Uniparental Disomy (UPD(11)pat), 2 (2.9%) an Imprinting Center 1 Gain of Methylation 1 (IC1-GoM) and 9 (13.2%) negative molecular test. The distribution of such molecular subtypes was different from that reported in the literature (p<0.001) and comparable to that of BWSp conceived naturally. Fertilization was heterologous in 18.9% and homologous in 81.1% of cases. The technique used was stimulation alone in 2.1% of cases, IntraUterine Insemination (IUI) in 2.1%, In vitro Fertilization (IVF) in 31.3%, and IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI) in 64.6%. Cryopreservation of gametes was used in 10.8% and that of embryos in 36.1%. Compared to the ART employ in Italy, we recorded a greater usage of FER (Frozen Embryo Replacement) and IVF and lesser of IUI, FO (Frozen Oocyte) and ICSI (p<0.001). The twin pregnancy rate was 34.1%, higher both than that of the general population from ART (p=0.007) and of BWSp patients naturally conceived (p<0.001): twinning was not observed in UPD(11)pat cases. ART-BWSp patients had less frequently macrosomia (p=0.003) with the ART-IC2-LoM group having less frequently omphalocele (p=0.033), mostly minor abdominal wall defects (p=0.021), and lower gestational age (p=0.017). UPD(11)pat from ART had also a lower gestational age (p=0.007). Conclusions: This study describes the largest cohort of ART-BWSp patients reported so far. BWSp patients conceived through ART show distribution of the molecular subtypes comparable to that of BWSp naturally conceived, contradicting previous literature highlighting a clear-cut prevalence of IC2-LoM. The phenotypic spectrum appears milder than in naturally conceived patients. In ART-BWSp patients, more invasive ART are used with respect to the general ART population and the twinning rate is higher. These results further strengthen the tight connection between infertility, ART, and imprinting anomalies, as well as between methylation disorders and the biogenesis of twinning.
Introduzione: Con una prevalenza di 1:12.254 nati vivi, lo spettro di Beckwith-Wiedemann (BWSp) è la più comune sindrome da iperaccrescimento da disregolazione dell’imprinting genomico. Negli ultimi 10 anni si è chiarito ampiamente che la procreazione medicalmente assistita (PMA) sia associata alla BWSp, raggiungendo in tali nati la prevalenza di 1:1.126, con un rischio relativo 10 volte maggiore. Alla base di questa associazione potrebbe esserci un ruolo diretto delle tecniche di PMA o delle caratteristiche di infertilità delle coppie che fanno ricorso a esse. Obiettivi: Lo studio si pone gli obiettivi di definire le caratteristiche cliniche e molecolari dei pazienti BWSp verificandone la peculiarità al fine di caratterizzare al meglio la connessione tra BWSp e PMA. Metodi: Sono stati raccolti e analizzati i dati clinici, molecolari e anamnestici di una coorte di pazienti con BWSp con uno studio retrospettivo multicentrico. Le caratteristiche di questa coorte sono state confrontate con altre coorti della letteratura, una coorte di pazienti con BWSp nati da procreazione naturale e i dati della popolazione generale concepita con PMA dai Registri italiani. Risultati: Sono stati reclutati 68 pazienti con BWSp (38 femmine, 30 maschi, età 7.7±5.5 anni). In 45 (66.2%) presentavano Ipometilazione dell’Imprinting Center 2 (IC2-LoM), 12 (17.7%) Disomia uniparentale paterna del cromosoma 11 (UPD(11)pat), 2 (2.9%) Ipermetilazione dell’Imprinting Center 1 (IC1-GoM) e 9 (13.2%) esame molecolare negativo. La distribuzione dei sottotipi molecolari è diversa da quella descritta in letteratura (p<0.001) e paragonabile a quella dei BWSp concepiti con procreazione naturale. La fecondazione è stata eterologa nel 18.9% e omologa nell’81.1%. La tecnica utilizzata è stata sola stimolazione nel 2.1%, inseminazione intrauterina (IUI) nel 2.1%, fecondazione in vitro con trasferimento dell’embrione (FIVET) nel 31.3% e iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) nel 64.6%. La crioconservazione dei gameti è avvenuta nel 10.8% e quella degli embrioni nel 36.1%. Rispetto alle tecniche di PMA utilizzate in Italia, la distribuzione nella nostra coorte è diversa (p<0.001), con maggiore utilizzo di FER (Frozen Embryo Replacement) e FIVET e minore utilizzo di IUI, FO (Frozen Oocyte) e ICSI. Il tasso di gravidanze gemellari è del 34.1%, maggiore rispetto alla popolazione generale nata da PMA (p=0.007) e ai pazienti BWSp da procreazione naturale (p<0.001): le gemellarità non si sono verificate in pazienti con UPD(11)pat. Rispetto ai pazienti BWSp da procreazione naturale, quelli da PMA presentano meno macrosomia (p=0.003) e misure neonatali minori. Gli IC2-LoM da PMA presentano meno onfalocele (p=0.033) e più difetti minori della parete addominale (p=0.021) e minore età gestazionale (p=0.017). Gli UPD(11)pat da PMA presentano minore età gestazionale (p=0.007). Conclusioni: Questo studio descrive la più vasta coorte di pazienti BWSp da PMA mai descritta. Essi mostrano una distribuzione dei sottotipi molecolari paragonabile ai BWSp concepiti con procreazione naturale, contraddicendo la precedente letteratura che evidenziava una netta prevalenza di IC2-LoM. Lo spettro fenotipico appare più lieve rispetto ai pazienti concepiti in modo naturale. Nei pazienti BWSp sono più utilizzate le tecniche di PMA più avanzate e invasive rispetto alla popolazione generale e il tasso di gemellarità è maggiore. Questo risultato rafforza ulteriormente il legame tra ipofertilità.
Caratterizzazione clinica e molecolare di pazienti affetti da spettro Beckwith-Wiedemann concepiti con tecniche di procreazione medicalmente assistita
SPINA, JENNIFER
2020/2021
Abstract
Introduzione: Con una prevalenza di 1:12.254 nati vivi, lo spettro di Beckwith-Wiedemann (BWSp) è la più comune sindrome da iperaccrescimento da disregolazione dell’imprinting genomico. Negli ultimi 10 anni si è chiarito ampiamente che la procreazione medicalmente assistita (PMA) sia associata alla BWSp, raggiungendo in tali nati la prevalenza di 1:1.126, con un rischio relativo 10 volte maggiore. Alla base di questa associazione potrebbe esserci un ruolo diretto delle tecniche di PMA o delle caratteristiche di infertilità delle coppie che fanno ricorso a esse. Obiettivi: Lo studio si pone gli obiettivi di definire le caratteristiche cliniche e molecolari dei pazienti BWSp verificandone la peculiarità al fine di caratterizzare al meglio la connessione tra BWSp e PMA. Metodi: Sono stati raccolti e analizzati i dati clinici, molecolari e anamnestici di una coorte di pazienti con BWSp con uno studio retrospettivo multicentrico. Le caratteristiche di questa coorte sono state confrontate con altre coorti della letteratura, una coorte di pazienti con BWSp nati da procreazione naturale e i dati della popolazione generale concepita con PMA dai Registri italiani. Risultati: Sono stati reclutati 68 pazienti con BWSp (38 femmine, 30 maschi, età 7.7±5.5 anni). In 45 (66.2%) presentavano Ipometilazione dell’Imprinting Center 2 (IC2-LoM), 12 (17.7%) Disomia uniparentale paterna del cromosoma 11 (UPD(11)pat), 2 (2.9%) Ipermetilazione dell’Imprinting Center 1 (IC1-GoM) e 9 (13.2%) esame molecolare negativo. La distribuzione dei sottotipi molecolari è diversa da quella descritta in letteratura (p<0.001) e paragonabile a quella dei BWSp concepiti con procreazione naturale. La fecondazione è stata eterologa nel 18.9% e omologa nell’81.1%. La tecnica utilizzata è stata sola stimolazione nel 2.1%, inseminazione intrauterina (IUI) nel 2.1%, fecondazione in vitro con trasferimento dell’embrione (FIVET) nel 31.3% e iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI) nel 64.6%. La crioconservazione dei gameti è avvenuta nel 10.8% e quella degli embrioni nel 36.1%. Rispetto alle tecniche di PMA utilizzate in Italia, la distribuzione nella nostra coorte è diversa (p<0.001), con maggiore utilizzo di FER (Frozen Embryo Replacement) e FIVET e minore utilizzo di IUI, FO (Frozen Oocyte) e ICSI. Il tasso di gravidanze gemellari è del 34.1%, maggiore rispetto alla popolazione generale nata da PMA (p=0.007) e ai pazienti BWSp da procreazione naturale (p<0.001): le gemellarità non si sono verificate in pazienti con UPD(11)pat. Rispetto ai pazienti BWSp da procreazione naturale, quelli da PMA presentano meno macrosomia (p=0.003) e misure neonatali minori. Gli IC2-LoM da PMA presentano meno onfalocele (p=0.033) e più difetti minori della parete addominale (p=0.021) e minore età gestazionale (p=0.017). Gli UPD(11)pat da PMA presentano minore età gestazionale (p=0.007). Conclusioni: Questo studio descrive la più vasta coorte di pazienti BWSp da PMA mai descritta. Essi mostrano una distribuzione dei sottotipi molecolari paragonabile ai BWSp concepiti con procreazione naturale, contraddicendo la precedente letteratura che evidenziava una netta prevalenza di IC2-LoM. Lo spettro fenotipico appare più lieve rispetto ai pazienti concepiti in modo naturale. Nei pazienti BWSp sono più utilizzate le tecniche di PMA più avanzate e invasive rispetto alla popolazione generale e il tasso di gemellarità è maggiore. Questo risultato rafforza ulteriormente il legame tra ipofertilità.| File | Dimensione | Formato | |
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