Il ruolo del metabolismo del ferro nella malattia di Alzheimer e nelle altre demenze: uno studio esplorativo

Introduction and objectives Alzheimer's disease (AD) represents the leading cause of dementia. The characteristic cerebrospinal fluid (CSF) profile of AD patients is defined by decreased concentration levels of β-amyloid protein (Aβ) fragment 1-42 and increased concentration levels of total Tau protein (t-Tau) and its hyperphosphorylated form (p-Tau). The complexity of the disease, however, makes it essential to identify biomarkers that allow better characterization of pathogenetic mechanisms. Iron is an essential element for brain tissue metabolism, and an alteration in its homeostatic balance is likely to be implicated in neurodegenerative processes. Recent evidence supports the hypothesis of an early alteration of iron metabolism in the pathogenetic events associated with Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders. However, its precise role remains not fully elucidated. This study therefore aims to investigate the role of iron in Alzheimer's disease and other dementias and its possible use as a CSF biomarker. Methods Sixty-nine patients referred to the Cognitive Disorders and Dementia Center of the A.O.U. Città della Salute e della Scienza of Turin were consecutively included in this study. Of these, 16 had been diagnosed with AD, 17 with Mild Cognitive Impairment (MCI), and 22 with frontotemporal dementia (FTD); 14 patients with other neurological diseases and cognitively unaffected were recruited as a control group (CT). CSF iron concentrations were assayed by graphite-furnace atomic absorption spectrometry (GF-AAS) method. In order to highlight potential correlations between CSF iron levels and other demographic, clinical and laboratory parameters, we used Pearson’s test and a multiple linear regression model. In addition, to investigate the potential role of iron in relation to core AD biomarkers, we applied a hierarchical agglomerative clustering (HAC) algorithm. Results Iron levels were significantly increased in AD patients compared with CT (P<0.001), FTD (p=0.003) and MCI (p=0.02) groups. We showed statistically significant correlations between CSF values of Iron and t-Tau (r=0.29, p=0.015), p-Tau (r=0.36, p=0.003) and Aβ (r=-0.39, p=0.001). In addition, the CSF variable Aβ was found to be a statistically significant inverse predictor of CSF iron values (beta coefficent = - 0.29, p=0.017). Finally, HAC analysis revealed an increase in the discriminative power of iron in stratifying patients. Conclusions and discussion In conclusion, CSF iron concentration was significantly increased in AD patients compared to controls and patients with MCI and FTD. Furthermore, iron correlates significantly with core AD biomarkers, suggesting a specific role of this metal in the pathogenesis of AD. Our study also highlights the importance of applying machine learning techniques in defining potential new biomarkers for Alzheimer's disease and other dementias. Further and more extensive studies are needed in order to confirm our results.

Introduzione e obiettivi La malattia di Alzheimer (AD) rappresenta la principale causa di demenza. Il profilo caratteristico del liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti AD è definito da una riduzione dei livelli di concentrazione del frammento 1-42 della proteina β-amiloide (Aβ) e dall’incremento dei livelli di concentrazione della proteina Tau totale (t-Tau) e della sua forma iper-fosforilata (p-Tau). La complessità della malattia rende tuttavia necessaria l’identificazione di biomarcatori che consentano una migliore caratterizzazione dei meccanismi patogenetici. Il ferro è un elemento essenziale per il metabolismo del tessuto cerebrale e un’alterazione del suo equilibrio omeostatico è verosimilmente implicata in processi neurodegenerativi. Recenti evidenze supportano l’ipotesi di una precoce alterazione del metabolismo del ferro negli eventi patogenetici associati alla malattia di Alzheimer e altre patologie neurodegenerative. Il suo preciso ruolo resta comunque non del tutto chiarito. Questo studio ha quindi l’obiettivo di indagare il ruolo del ferro nella malattia di Alzheimer e in altre demenze e il suo possibile utilizzo come biomarcatore liquorale. Metodi Sono stati inclusi consecutivamente in questo studio 69 pazienti afferenti al Centro Disturbi Cognitivi e Demenze dell’A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino. Di questi, 16 erano hanno avuto una diagnosi di AD, 17 di Mild Cognitive Impairment (MCI), 22 di demenza frontotemporale (FTD); come gruppo di controllo (CT) sono stati reclutati 14 pazienti affetti da altre patologie neurologiche e cognitivamente indenni. Il dosaggio delle concentrazioni del ferro liquorale è stato effettuato tramite la metodica graphite-furnace atomic absorption spectrometry (GF-AAS). Al fine di evidenziare potenziali correlazioni fra i livelli del ferro liquorale e altri parametri demografici, clinici e laboratoristici, abbiamo utilizzato la statistica di Pearson e un modello di regressione lineare multipla. Inoltre, per indagare il potenziale ruolo del ferro in relazione ai biomarcatori AD core, abbiamo applicato un algoritmo di clustering gerarchico agglomerativo (HAC). Risultati I livelli di ferro sono risultati significativamente aumentati nei pazienti con AD rispetto ai gruppi CT (P<0.001), FTD (p=0.003) ed MCI (p=0.02). Abbiamo evidenziato correlazioni statisticamente significative tra i valori CSF di Ferro e t-Tau (r=0.29, p=0.015), p-Tau (r=0.36, p=0.003) e Aβ (r=-0.39, p=0.001). Inoltre, la variabile Aβ liquorale è risultata essere un predittore inverso statisticamente significativo dei valori di ferro liquorale (beta coefficent = - 0.29, p = 0.017). Infine, la HAC ha messo in luce un incremento del potere discriminativo del ferro nella stratificazione dei pazienti. Conclusioni e discussione In conclusione, la concentrazione di ferro liquorale è risultata significativamente incrementata nei pazienti AD rispetto ai controlli e ai pazienti con MCI e FTD. Inoltre, il ferro correla significativamente con i biomarcatori AD core, suggerendo un ruolo specifico di questo metallo nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Il nostro studio inoltre sottolinea l’importanza dell’applicazione di tecniche di machine learning nella definizione di nuovi potenziali biomarcatori per la malattia di Alzheimer e altre demenze. Sono necessari ulteriori e più estesi studi al fine di confermare i nostri risultati.