Cisplatin (CDDP) is a well kown chemotherapeutic drug and it has been used for treatment of numerous human cancers including bladder, head and neck, lung, ovarian, and testicular cancers. Nevertheless, CDDP has some limits such as a partial anti-tumor response, a development of drug resistance, and several undesired side effects. This work aims at the advancement of new strategies whose purpose is to overcome the obstacles of CDDP limits. The preparation of liposomes which contain CDDP (Lipo-[CDDP]) is an innovative method. Lipo-[CDDP] physical stability over time under different storage conditions and CDDP release were evaluated. In order to increase the selectivity towards cancer cells and achieve active targeting of CDDP at the target site, oligohyaluronate (HA) with degree of polymerization (DP) 4,6, and 8 conjugated to a PEG-phospholipid moiety were used as targeting agents. Lipo-[CDDP] obtained were decorated (LipoHA-DP-(4,6 and 8)-[CDDP]). Cell internalization and cytotoxicity of Lipo-[CDDP] and LipoHA-DP-(4,6 and 8)-[CDDP] formulations were evaluated using fluorescent markers (fluorescein and rhodamine). The obtained results showed that LipoHA-DP-(4,6 and 8)-[CDDP] have higher cellular uptake on lung cancer cell lines with high CD44 receptor expression. Moreover, liposomes showed no cytotoxicity or inflammatory effects. Notably, HA DP-8 has been considered the best conjugate for interaction with CD44 and rapid cellular uptake. Future prospects include optimization of Lipo-[CDDP]-decorated formulations with HA and non-HA conjugates for in vivo test.
Il cisplatino (CDDP) è un noto farmaco chemioterapico, usato clinicamente per il trattamento di numerosi tumori tra cui vescica, testa e collo, polmone, tumori ovarici e testicolari. Tuttavia il CDDP presenta delle limitazioni: una risposta antitumorale parziale, uno sviluppo di resistenza ai farmaci ed effetti collaterali indesiderati. La ricerca mira allo sviluppo di nuove strategie per superarne gli ostacoli. Un approccio innovativo è la preparazione di liposomi che contengono CDDP (Lipo-[CDDP]). Ne è stata valutata la stabilità fisica nel tempo in diverse condizioni di conservazione e il rilascio di CDDP. Per aumentare la selettività nei confronti delle cellule tumorali e direzionare attivamente il CDDP nel sito bersaglio, sono stati utilizzati come agenti di targeting degli oligomeri di acido ialuronico (HA) con grado di polimerizzazione (DP) 4, 6 e 8 legati a PEG-fosfolipide. Si ottengono delle formulazioni di Lipo-[CDDP] decorate (LipoHA-DP-(4,6 e 8)-[CDDP]). Delle formulazioni Lipo-[CDDP] e LipoHA-DP-(4 ,6 e 8)-[CDDP] è stata valutata l’internalizzazione cellulare e la citotossicità, usando dei markers fluorescenti (fluoresceina e rodamina). I risultati ottenuti hanno dimostrato che i LipoHA-DP-(4,6 e 8)-[CDDP] hanno un uptake cellulare maggiore sulle linee cellulari del cancro polmonare con un’alta espressione del recettore CD44. Inoltre, non hanno mostrato citotossicità o effetti infiammatori. In modo particolare l’HA DP-8 è risultato essere il migliore coniugato per l’interazione con il CD44 e per un rapido assorbimento cellulare. Tra le prospettive future vi è l’ottimizzazione delle formulazioni di Lipo-[CDDP] decorati con coniugati di HA e non, per effettuare delle prove in vivo.
Formulazione di liposomi decorati con frammenti di acido ialuronico per il direzionamento attivo di cisplatino
MARTORANA, ANDREE
2020/2021
Abstract
Il cisplatino (CDDP) è un noto farmaco chemioterapico, usato clinicamente per il trattamento di numerosi tumori tra cui vescica, testa e collo, polmone, tumori ovarici e testicolari. Tuttavia il CDDP presenta delle limitazioni: una risposta antitumorale parziale, uno sviluppo di resistenza ai farmaci ed effetti collaterali indesiderati. La ricerca mira allo sviluppo di nuove strategie per superarne gli ostacoli. Un approccio innovativo è la preparazione di liposomi che contengono CDDP (Lipo-[CDDP]). Ne è stata valutata la stabilità fisica nel tempo in diverse condizioni di conservazione e il rilascio di CDDP. Per aumentare la selettività nei confronti delle cellule tumorali e direzionare attivamente il CDDP nel sito bersaglio, sono stati utilizzati come agenti di targeting degli oligomeri di acido ialuronico (HA) con grado di polimerizzazione (DP) 4, 6 e 8 legati a PEG-fosfolipide. Si ottengono delle formulazioni di Lipo-[CDDP] decorate (LipoHA-DP-(4,6 e 8)-[CDDP]). Delle formulazioni Lipo-[CDDP] e LipoHA-DP-(4 ,6 e 8)-[CDDP] è stata valutata l’internalizzazione cellulare e la citotossicità, usando dei markers fluorescenti (fluoresceina e rodamina). I risultati ottenuti hanno dimostrato che i LipoHA-DP-(4,6 e 8)-[CDDP] hanno un uptake cellulare maggiore sulle linee cellulari del cancro polmonare con un’alta espressione del recettore CD44. Inoltre, non hanno mostrato citotossicità o effetti infiammatori. In modo particolare l’HA DP-8 è risultato essere il migliore coniugato per l’interazione con il CD44 e per un rapido assorbimento cellulare. Tra le prospettive future vi è l’ottimizzazione delle formulazioni di Lipo-[CDDP] decorati con coniugati di HA e non, per effettuare delle prove in vivo.| File | Dimensione | Formato | |
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