Il Riposizionamento farmacologico dell'antibiotico Moxifloxacina nel trattamento sperimentale dell'Atrofia Muscolare Spinale

L’Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia neurodegenerativa, autosomica recessiva, causata dalla perdita selettiva dei motoneuroni inferiori, con conseguente progressiva atrofia e paralisi muscolare. La patologia è dovuta alla mutazione del gene SMN1 che fisiologicamente codifica per la proteina responsabile della sopravvivenza del motoneurone (SMN). Tale perdita viene compensata solo parzialmente dalla presenza di un gene omologo, SMN2, il cui numero di copie è inversamente proporzionale alla gravità della malattia. Attualmente i pazienti hanno a disposizione tre farmaci (Nusinersen, Risdiplam e AVXS-101) che mirano ad incrementare i livelli di proteina SMN. Pur essendo efficaci, mostrano però diversi limiti, tra cui l’alto costo, alcune reazioni avverse, lo sconosciuto effetto a lungo termine e la mancata influenza di vie molecolari non dipendenti da SMN. Per tale ragione, la ricerca di nuovi farmaci per la terapia della SMA è ad oggi ancora in continuo sviluppo. Negli ultimi anni sono state sviluppate due promettenti strategie per identificare molecole potenzialmente efficaci: lo screening farmacologico (DS) e il riposizionamento farmacologico (DR). Recentemente il gruppo del Prof. Artero (Konieczny e Artero, 2020) ha dimostrato, attraverso l’approccio combinato di DS e DR, che l’antibiotico Moxifloxacina è in grado di incrementare significativamente i livelli di SMN in diversi modelli di SMA (Drosophila melanogaster e fibroblasti umani), proponendone dunque il riposizionamento per il trattamento di questa malattia. Le performance motorie (postura, forza, coordinazione e resistenza) sono state monitorate quotidianamente mediante test comportamentali (come i test Tail Suspension e Negative Geotaxis; El-Khodor et al., 2008). A P12, i topi sono stati sacrificati per procedere con le analisi molecolari su midollo spinale e muscoli scheletrici (quadricipite, gastrocnemio, diaframma). I risultati hanno evidenziato, nei topi trattati, un incremento statisticamente significativo sia nel peso sia nelle performance motorie. Infatti, da P8 fino a P12 il peso si è mantenuto significativamente maggiore nel gruppo trattato rispetto ai controlli. Per quanto riguarda i test comportamentali, il Tail Suspension ha evidenziato una migliore postura degli arti posteriori nei topi che hanno ricevuto la Moxifloxacina già a partire da P5 fino al sacrificio, mentre i controlli hanno mostrato per tutto il periodo di osservazione evidenti deficit posturali, segno di atrofia muscolare. Anche nel Negative Geotaxis gli animali trattati hanno precocemente (da P8) mostrato maggiore forza e coordinazione, rispetto ai topi di controllo. I saggi molecolari di quantificazione proteica (Western Blot) hanno inoltre indicato un incremento dei livelli della proteina SMN in tutti i tessuti esaminati dei topi trattati con antibiotico rispetto ai controlli: in particolare abbiamo osservato un incremento del 21% nel midollo spinale, del 76% nel quadricipite, del 31% nel gastrocnemio e del 25% per il diaframma, rispetto al gruppo di controllo. Purtroppo, pur presentando un evidente trend di miglioramento, i dati raccolti finora non hanno però raggiunto la significatività statistica. Benché vi sia dunque la necessità di implementare i risultati raccolti finora, essi appaiono incoraggianti poiché riportano un effetto positivo del trattamento con Moxifloxacina nei topi SMA: dal momento che le performance motorie sono risultate significativamente differenti tra i due gruppi, ma è stata evidenziata solo una tendenza all’aumento dell’espressione di SMN, è possibile ipotizzare che altre vie molecolari siano influenzate. Ulteriori analisi aiuteranno dunque a comprendere se la Moxifloxacina possa essere annoverata tra i farmaci riposizionabili per la SMA, rappresentando dunque una nuova potenziale strategia terapeutica (efficace, con effetto sistemico e più economica) per questa malattia.