ESPRESSIONE E REGOLAZIONE DEI RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI, DEI MINERALCORTICOIDI E DELL'ENZIMA 11-β-IDROSSISTEROIDODEIDROGENASI IN LINEE DI CARCINOMA PROSTATICO UMANO ANDROGENO-DIPENDENTE E ANDROGENO-INDIPENDENTE.

I glucocorticoidi (GC) costituiscono una risorsa terapeutica per il carcinoma prostatico avanzato refrattario agli androgeni (HRPC), tuttavia il loro meccanismo d'azione e la relazione tra caratteristiche fenotipiche del tumore e tipo di risposta alla terapia sono stati poco studiati. Si ritiene che l'entità degli effetti dei GC in una cellula bersaglio dipenda da un insieme di fattori tra i quali status recettoriale (livello di presenza dei due tipi di recettori, GR ed MR, a cui si possono legare con differente affinità i glucocorticoidi di diverso tipo), espressione e attività degli enzimi 11-β-idrossisteroidodeidrogenasi (11β-HSD) di tipo 1 e 2 responsabili della conversione dei composti 11β-idrossi in 11β-cheto (cortisolo-cortisone) e viceversa e attività di citochine e fattori di crescita che, in diversi tessuti, hanno dimostrato di modulare l'espressione di GR ed MR. Obiettivo di questa ricerca è stato quello di valutare il livello di espressione e la capacità di legame dei GR e degli MR e il grado di espressione dell'11β-HSD di entrambi i tipi in due linee cellulari di carcinoma prostatico umano, una androgeno-dipendente (cellule LNCaP), l'altra androgeno-indipendente (cellule PC-3) in condizioni basali e dopo esposizione alla citochina infiammatoria IL-1β. La nostra ricerca ha evidenziato: a)un alto grado di espressione dei GR nella linea PC-3 e una minima o quasi nulla espressione di questi recettori nelle cellule LNCaP; b) un consistente grado di espressione degli MR in entrambe le linee cellulari; c) dopo esposizione delle cellule a IL-1β un aumento dell'espressione dei GR in entrambe le linee cellulari e un aumento solo degli MR nelle LNCaP, d) espressione di 11β-HSD di tipo 2 (attività ossidasica), ma non del tipo 1 solo nelle LNCaP. Inoltre per valutare l'efficienza dei GR nella regolazione dell'espressione genica si è misurato l'effetto inibitorio del desametasone sulla produzione costitutiva e indotta da IL-1β di IL-6 e osteoprotegerina (OPG), due citochine importanti per la progressione del tumore prostatico. Nelle cellule PC-3, l'IL-1β ha stimolato il rilascio di IL-6 e OPG e il desametasone ha inibito in modo dose dipendente il rilascio di IL-6 indotto da IL-1β e il rilascio sia costitutivo che indotto da IL-1β di OPG. Nelle cellule LNCaP che non producono in condizioni basali né IL-6, né OPG, l'IL-1β stimolava la produzione di OPG. In queste stesse cellule il desametasone era privo di effetto mentre il cortisolo, che a differenza del desametasone è in grado di interagire con gli MR, inibiva la produzione di OPG indotta da IL-1. L'eplerenone, un antagonista selettivo degli MR, bloccava totalmente l'azione del cortisolo. In conclusione nel nostro studio abbiamo osservato che un differente profilo di espressione dei recettori dei glucocorticoidi e dell'enzima 11β-HSD si associava ad una differente risposta della cellula ai glucocorticoidi per ciò che riguarda la regolazione dell'espressione genica. Inoltre i risultati ottenuti suggeriscono che il livello di espressione di GR ed MR nelle cellule di tumore prostatico può dipendere non solo dal fenotipo tumorale, ma anche dalle condizioni presenti a livello locale del tumore, ed in particolare dal grado di infiammazione presente. Infine, l'inibizione del rilascio di IL-6 e OPG da parte dei GC può contribuire alla loro attività antitumorale nel carcinoma prostatico.