Analisi dei determinanti e dei biomarcatori associati a danno della barriera emato-encefalica in pazienti che vivono con HIV

BACKGROUND: Despite the substantial changes resulting from the introduction of cART, the prevalence of HIV-associated neurocognitive disorders (HAND) remain substantial, especially considering its globally impact. Blood brain barrier impairment (BBBi) is a frequent feature in people living with HIV (PLWH) that occurs early in the course of infection and that may persist despite effective antiretroviral treatment. OBJECTIVES: Purpose of this study was to describe demographic characteristics, risk factors, comorbidities, diagnostic and therapeutic characteristics, as well as liquor and plasma parameters and biomarkers in PLWH (both naive and treated patients). The main objective of this analysis was to assess the association of these determinants with BBBi. MATERIALS AND METHODS: A cross-sectional study, including patients with confirmed HIV infection who underwent lumbar puncture for clinical reasons, was performed. Data on demographic characteristics, the presence of co-infections or comorbidities, as well as data on neurocognitive impairment, therapy, plasma and cerebrospinal fluid (CSF) parameters and biomarkers were collected. BBBi was defined as cerebrospinal fluid-to-serum albumin ratios (CSAR) >6.5 in patients<40 and >8 in subjects >40 years old. Then, the associations between these variables with BBBi were assessed using Spearman's test for continuous numerical variables, Mann-Whitney and Fisher's exact/ Chi2 test for categorical ones. A multivariate analysis was performed to select the determinants independently associated with BBBi. RESULTS: We included 464 patients; 147 naive and 317 treated. Male gender was prevalent in both groups (72.1% and 72.2% respectively). CD4 cell nadir was higher in treated patients, 97 cell/mm3, compared to 49 cell/mm3 in naïve participants. HIV viral load in plasma and CSF was higher, as expected, in naïve patients. BBBi was observed in 35.4% naive patients and in 22.7% treated individuals, with CSAR median values of 6.2 and 5.6, respectively. At univariate analysis antiretroviral therapy, female gender and undetectable viral load were associated with a lower prevalence of BBBi; additionally we observed a lower prevalence in patients receiving therapy integrase strand transfer inhibitors (INSTI). Among CSF biomarkers, Neopterin, S100 beta and CXCL13 were higher in patients with altered BBB permeability. CONCLUSIONS: Neopterin, S100 beta and CXCL13 were higher in patients with BBB damage: this confirms a potential immuno-mediated pathogenesis involving astrocytes. Although there is a potential role in the diagnosis of PLWH, measurable plasma markers would facilitate the introduction into clinical practice and their reproducibility. The lower prevalence of BBB damage in patients treated with INSTI is novel and, if confirmed, could support the use of this class of drugs in patients diagnosed with HAND.

BACKGROUND: Nonostante i sostanziali cambiamenti conseguenti all'introduzione della cART, le complicanze neurologiche e neurocognitive associate all'HIV rimangono significative, soprattutto considerandone l'impatto globale. Il danno alla BEE è una caratteristica frequente nei soggetti che vivono con HIV, si presenta precocemente e può persistere nonostante il trattamento. OBIETTIVI: Iniziale scopo dello studio è stato quello di descrivere le caratteristiche demografiche, i fattori di rischio, le comorbidità, le caratteristiche diagnostiche e terapeutiche, oltre ai parametri liquorali e plasmatici e i biomarcatori, nei pazienti che vivono con HIV, sia naïve che trattati. Obiettivo principale è stato quindi valutare l'associazione di questi determinanti con il danno di BEE. MATERIALI E METODI: È stato condotto uno studio trasversale, in cui sono stati inclusi pazienti con infezione da HIV confermata, sottoposti a puntura lombare per indicazioni cliniche. Sono stati raccolti dati sulle caratteristiche generali, la presenza di co-infezioni o comorbidità, oltre ai dati relativi alla compromissione neurocognitiva, alla terapia, ai parametri plasmatici e liquorali dell'infezione e ai biomarcatori. Il danno di barriera è stato definito come valore di ratio albuminica liquor/siero (CSAR) >6,5 nei pazienti<40 anni e >8 nei soggetti>40 anni. Sono state quindi studiate le associazioni tra queste variabili con il danno di BEE, utilizzando il test di Spearman per variabili continue, Mann-Whitney e Chi2/Test esatto di Fisher per quelle categoriche. È stata infine eseguita un'analisi multivariata per evidenziare le variabili indipendentemente associate al danno di BEE. RISULTATI: Sono stati inclusi nello studio 464 pazienti, di cui 147 naïve e 317 trattati. In entrambi i gruppi di studio la popolazione era prevalentemente maschile (72,1 % e 72,2 % rispettivamente). Il valore nadir dei CD4+ è risultato maggiore nei pazienti trattati, 97 cell/mm3, rispetto al 49 cell/mm3 dei naïve. La carica virale, sia liquorale che plasmatica, è risultata maggiore nei pazienti naïve. L'alterazione della BEE è stata evidenziata nel 35,4% dei pazienti naïve e nel 22,7% dei soggetti trattati, con valore mediano di CSAR 6,2 e 5,6, rispettivamente. All'analisi univariata si è evidenziato che la terapia antiretrovirale, il genere femminile e la carica virale liquorale non rilevabile siano fattori protettivi per il danno di barriera; abbiamo altresì osservato una minore prevalenza del danno in pazienti in terapia con INSTI. Dal punto di vista dei biomarcatori liquorali, Neopterina, S100 beta e CXCL13 sono risultati più elevati in pazienti con alterata permeabilità della BEE. CONCLUSIONI: Neopterina, S100 beta e CXCL13 sono risultati più elevati in pazienti con danno alla BEE: ciò conferma una potenziale patogenesi immuno-mediata e che coinvolge gli astrociti. Sebbene esista un potenziale nella diagnostica di pazienti che vivono con HIV, marcatori misurabili su plasma faciliterebbero l'introduzione in pratica clinica e la riproducibilità. La minore prevalenza di danno alla BEE in pazienti in terapia con INSTI è un dato nuovo e che, se confermato, potrebbe favorire l'utilizzo di questa classe di farmaci in pazienti con disturbi neurologici/neurocognitivi in HIV.