NUOVO APPROCCIO ALLA SINTESI DI SPIRANI A PARTIRE DA CICLOPROPENI

The growing attention on spirocycles is shown by a remarkable increase on published articles in different topics as medicinal chemistry, insecticides, polymers, and organic optoelectronics from 2000 on. In this thesis, we worked on the optimization of the synthesis and the characterization of different [2.4] spirocycles from ene-cyclopropenes as well as the study of the reaction mechanism. The ene-cyclopropenes were constructed with cyclopropene scaffolds and disubstituted alkenes, as reported in a previous work. Herein, a simple protocol was employed for the synthesis of fully carbocyclic and heterocyclic [2.4]spirocycles by means of conventional heating in toluene at reflux for 3h, without addition of any catalyst letting the reaction more practicable and cheaper. The synthesis of disubstituted symmetric and non-symmetric alkenes from ketones and an alcohol commercially available was optimized too, following a retrosynthetic pathway. The study was also addressed to understand the reaction mechanism, that was defined as a thermal ene reaction, in which an allylic transposition occurred allowing the formation of the [2.4] spirocycle. This reaction required a suprafacial orbital interaction with an endo transition structure preferred. Moreover, the study of the stereochemistry was pointed out, revealing only one pair of enantiomers, despite the 3 stereogenic carbons. NOE experiments were performed to verify the isomer obtained. X-ray diffraction studies have to be done to confirm the data acquired by NMR experiments. The one pot reaction was studied because was simpler and more economic. Unfortunately, the yield in the one pot for the simplest compound was lower.

La crescente attenzione sugli spirocicli è dimostrata da un notevole aumento degli articoli pubblicati in diversi argomenti come chimica farmaceutica, insetticidi, polimeri e optoelettronica organica dal 2000 in poi. In questa tesi, abbiamo lavorato sull'ottimizzazione della sintesi e sulla caratterizzazione di diversi [2.4] spirocicli da ene-ciclopropeni, nonché sullo studio del meccanismo di reazione. Gli ene-ciclopropeni sono stati costruiti con scaffold presentanti un ciclopropene e alcheni disostituiti, come riportato in un lavoro precedente dello stesso gruppo. Qui, è stato impiegato un semplice protocollo per la sintesi di [2.4]spirocicli completamente carbociclici ed eterociclici mediante riscaldamento convenzionale in toluene a riflusso per 3h, senza aggiunta di alcun catalizzatore, rendendo la reazione più praticabile ed economica. Anche la sintesi di alcheni simmetrici e non simmetrici disostituiti a partire da chetoni e da un alcol, i quali disponibili in commercio, è stata ottimizzata, seguendo una via retrosintetica. Lo studio è stato anche indirizzato alla comprensione del meccanismo di reazione, che è stato definito come reazione termica ene, in cui si verifica una trasposizione allilica che consente la formazione dello spirociclo [2.4]. Questa reazione richiedeva un'interazione orbitale soprafacciale con una struttura di transizione endo preferita. Inoltre, è stato evidenziato lo studio della stereochimica, che ha rivelato una sola coppia di enantiomeri, nonostante i 3 carboni stereogenici. Sono stati eseguiti esperimenti NOE per verificare l'isomero ottenuto. Devono essere eseguiti studi di diffrazione dei raggi X per confermare i dati acquisiti dagli esperimenti NMR. La reazione one pot è stata studiata perché più semplice ed economica. Sfortunatamente, la resa della one pot per il composto più semplice era inferiore. I composti Spiro sono molecole ubiquitarie, isolabili da fonti naturali. Gli spirocicli possono essere utilizzati come scaffold nella costruzione di differenti tipi di molecole. Lo scaffold spirociclico aumenta la rigidità e mantiene l’orientamento spaziale. Si ottengono miglioramenti significativi nelle proprietà chimico fisiche, come il logD, la lipofilia, la solubilità, nonché nelle proprietà ADME in caso di chimica medicinale. Ci sono modi differenti per la sintesi di spirocicli, ma molti di essi richiedono l’uso di catalizzatori come metalli di transizione e/o particolari caratteristiche dei reagenti.