Solfuro di idrogeno e degenerazione cellulare: sintesi di derivati inibitori delle fosfodiesterasi-4 con proprietà H₂S donatrici

Hydrogen sulfide (H₂S) is a recently discovered endogenous gasotransmitter. In several studies it has shown interesting protective properties of the cardiovascular system and delayed cellular aging linked to a chronic state of inflammation. In the elderly there is a lack of this transmitter and the presence of high levels of inflammatory mediators such as interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α). H₂S has been shown to activate SIRT1 (sirtuin 1) and Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) and inhibit NF-kB (nuclear factor kB), pharmacological targets involved in cellular senescence and indirectly involved in age-related diseases [1]. Therefore H₂S is an excellent candidate for the prevention of age-related chronic diseases. Despite the many scientific evidences, at the moment, there are not many drugs on the market capable of releasing H₂S or stimulating its endogenous production. The aim of this research is to synthesize a molecule capable of releasing exogenous H₂S and to associate the effects of this gasotransmitter with those of a drug with known pharmacological effects, thus obtaining a hybrid molecule. In order to achieve this goal, two phosphodiesterase-4 inhibitors (apremilast and tetomilast) [2], approved for the treatment of various chronic inflammatory and autoimmune diseases, were chosen. These molecules have been modified with the introduction of an isothiocyanate group (-N=C=S), which is known to be able to release H₂S according to several molecular mechanisms [3]. In the present work, the synthesis of two hybrid derivatives of apremilast was successfyully carried out. The synthesized models will be subjected to pharmacological characterization to evaluate their potency, toxicity and to deepen the studies on the H₂S release mechanism.

Il solfuro di idrogeno (H₂S) è un messaggero gassoso endogeno di recente scoperta. In diversi studi ha dimostrato interessanti proprietà di protezione dell’apparato cardiovascolare e di ritardo dell’invecchiamento cellulare collegato ad uno stato cronico di infiammazione. Negli anziani si è riscontrata una carenza di tale messaggero e la presenza di elevati livelli di mediatori dell’infiammazione come interleuchina-1 (IL-1), interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). L’H₂S si è dimostrato in grado di attivare SIRT1 (sirtuin 1) e Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) e inibire NF-kB (nuclear factor kB), bersagli farmacologici coinvolti nella senescenza cellulare e indirettamente coinvolti nelle malattie collegate all’età[1]. Dunque l’H₂S è un ottimo candidato per la prevenzione di malattie croniche legate all’invecchiamento. Nonostante le molte evidenze scientifiche, al momento, non sono presenti in commercio molti farmaci in grado di liberare H₂S o di stimolarne la produzione endogena. Lo scopo della tesi è quello di sintetizzare molecole in grado di rilasciare H₂S esogeno e di associare gli effetti di tale messaggero gassoso a quelli di un farmaco con effetti farmacologici noti, ottenendo così una molecola ibrida. Per raggiungere l’obiettivo si sono scelti in particolare due farmaci inibitori delle fosfodiesterasi-4 (apremilast e tetomilast)[2], approvati per il trattamento di varie malattie infiammatorie croniche ed autoimmuni. Tali molecole sono state modificate con l’introduzione di un gruppo isotiocianato (-N=C=S), che è noto per essere in grado di rilasciare H₂S secondo diversi meccanismi molecolari[3]. Nel presente lavoro è stata effettuata con successo la sintesi di due derivati ibridi di apremilast. I modelli sintetizzati saranno sottoposti a caratterizzazione farmacologica per valutarne potenza, tossicità e per approfondire gli studi sul meccanismo di rilascio dell’H₂S.