Genotipo e fenotipo in una coorte pediatrica di iperaccrescimenti somatici PIK3CA-correlati

Introduction: The PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) includes a series of rare congenital syndromes characterized by tissue overgrowth and malformations caused by hyperactivating somatic pathogenetic variants of the PIK3CA gene. The clinical presentation of PROS is widely variable as concerns its features and severity, showing a broad phenotypic spectrum, which includes on one hand forms with minimal expression and on the other severe and lethal forms. Objective: This thesis provides data on 29 novel pediatric patients affected by PROS and aims at investigating the correlation between genotype and phenotype, comparing the results with literature data. Methods: Patients underwent deep-phenotyping by clinical evaluation and ad hoc imaging techniques. The molecular investigation was conducted on DNA extracted from various tissues (blood, buccal swab, tissue biopsy) depending on the clinical presentation and using a Next-Generation-Sequencing (NGS) custom panel with high reading depth to search for somatic mosaicisms. Results: 20 of 29 (69%) patients with PROS clinical diagnostic criteria had a pathogenetic variant in PIK3CA with different levels of tissue mosaicism partially reflecting extension and severity of presentation. Within the results, here are presented also an extremely rare clinical entity, facial infiltrating lipomatosis and a novel clinical phenotype allowing to broaden the PROS spectrum to kaposiform hemangioendothelioma. Conclusions: The results confirm a marked clinical and molecular heterogeneity within the PROS, underlying that the same variant can cause extremely different phenotypes. The data from this study further enrich the scientific literature and broaden the phenotypic spectrum of PROS.

Introduzione: Lo spettro di iperaccrescimenti PIK3CA-correlati (PIK3CA-related overgrowth spectrum, PROS) comprende una serie di rare sindromi congenite caratterizzate da iperaccrescimento tissutale e malformazioni causate da varianti patogenetiche somatiche iperattivanti del gene PIK3CA. La presentazione clinica dei PROS è estremamente variabile per caratteristiche e severità, manifestandosi in uno spettro fenotipico particolarmente ampio, che comprende ad un estremo forme ad espressività minima e all’altro forme severe e letali. Obiettivo: La presente Tesi descrive 29 nuovi pazienti pediatrici affetti da PROS e ha come obiettivo ricercare una correlazione tra genotipo e fenotipo, confrontando i risultati ottenuti con quelli della letteratura. Metodi: I pazienti sono stati sottoposti a deep-phenotyping con valutazione clinica e accertamenti di imaging ad hoc. L’indagine molecolare è stata condotta su DNA estratto da vari tessuti (sangue, sfaldato buccale, biopsia tissutale) a seconda della presentazione clinica mediante pannello Next-Generation Sequencing (NGS) ad elevata profondità di lettura per la ricerca dei mosaicismi. Risultati: 20 dei 29 (69%) pazienti con criteri clinici diagnostici per PROS presentavano una variante patogenetica in PIK3CA a differente livello di mosaicismo tissutale in parte riflettendo estensione e severità della presentazione. Viene anche descritta una presentazione clinica estremamente rara (lipomatosi infiltrante del volto) e un nuovo fenotipo clinico, l’emangioendotelioma kaposiforme. Conclusioni: Dai risultati emerge una spiccata eterogeneità clinica e molecolare dei PROS e si chiarisce come la medesima variante possa essere alla base di fenotipi estremamente diversi. I dati di questo Studio arricchiscono ulteriormente la letteratura scientifica e ampliano lo spettro fenotipico dei PROS.