Encefalopatia Iperammoniemica in Pazienti con Disturbo Bipolare in Trattamento con Acido Valproico

HYPERAMMONEMIC ENCEPHALOPATHY IN PATIENTS WITH BIPOLAR DISORDER TREATED WITH VALPROIC ACID Valproic acid is an antiepileptic and mood stabilizer drug used to treat different psychiatric disorders including mostly the bipolar disorder. Looking at its hepatic metabolism, it is shown the production of 4-en-VPA, responsible of the inhibition of the carbamoyl phosphate synthetase 1. This inhibition starts the impairment of urea cycle, which could cause an increase of ammonium’s concentration in the serum and brain. Hyperammonemia can determine a raise of the NMDA receptors activity and an increased production of glutamine into the glial cells, which configures an encephalopathy clinical picture. It’s often distinguishable by the disclose of lethargy and alteration of the sleep patterns, and with behavioral and personality alterations; this is a diagnostic issue, because the clinical presentation could be similar to the hyperammonemic encephalopathy features, especially during an affective episode amongst patients affected by bipolar disorder, for which valproate’s largely employed (Lewis et al. 2012). In this cross-sectional pilot trial has been selected a sample of 30 patients treated with valproic acid in order to spot factors compatible with hyperammonemic encephalopathy. This sample has been split in three groups based off ISHEN classification, including in the first group patients without traits compatible with an encephalopathy picture, another group shows symptoms compatible with a subclinical encephalopathy (covert), while the last group displays symptoms compatible with apparent encephalopathy (overt). There are some significant differences between the three groups that has been examined in order to identify the diagnostic picture: the inversion of the sleep patterns, expecially, represents the most important connection with the serum ammonium concentration. Attention has been brought to the correlation between serum valproate and ammonium concentration through multivariate models of logistic regression. The serum ammonium concentration increases as a response to valproic acid’s; this can be observed eve in absence of clinical significance. It can occur, during the identification of patients affected by hyperammonemic encephalopathy, some difficulties bounded with the elusiveness of clinical manifestations amongst the population affected by psychiatric diseases; these difficulties can occur even with confounding pharmacological factors, like the valproic acid itself. Therefore, the ISHEN classification can be a useful tool but it’s not sufficient for diagnosing an hyperammonemic encephalopathy amongst the population affected by a psychiatric disease. It comes across the importance of the neurological evaluation: in doubt, an accurate objective neurological evaluation and an EEG can represent useful tools, especially if used early. As this has been thought as a pilot trial, the sample’s extension can’t constitute an adequate evaluation of the specific therapies’ effectiveness; however, suspending the treatment with valproate can be sufficient to reduce the serum ammonium concentration. Future studies could make use of psychometric and psychomotor tests, as they are an omitted approach amongst the specific literature.

ENCEFALOPATIA IPERAMMONIEMICA IN PAZIENTI CON DISTURBO BIPOLARE IN TRATTAMENTO CON ACIDO VALPROICO L’acido valproico è un farmaco antiepilettico e stabilizzatore dell’umore usato nel trattamento di diversi disturbi psichiatrici tra cui il disturbo bipolare. Dal suo metabolismo risulta la formazione di 4-en-VPA, molecola responsabile dell’inibizione della carbamoil-fosfato-sintetasi 1 e della compromissione del ciclo dell’urea, cui consegue un aumento delle concentrazioni di ammonio a livello ematico e cerebrale. L’iperammoniemia può essere colpevole di una maggior stimolazione dei recettori NMDA e dell’iperproduzione di glutammina nella glia configurando un quadro di encefalopatia. Essa si manifesta più comunemente con letargia e alterazioni del ritmo sonno veglia, del comportamento e della personalità, creando una problematica diagnostica in quanto la presentazione clinica può sovrapporsi con più aspetti osservabili nel contesto di episodio affettivo in pazienti affetti da disturbo bipolare, disturbo per il quale il valproato è ampiamente utilizzato (Lewis et al. 2012). In questo studio pilota cross-sectional si è studiato un campione di 30 pazienti in trattamento con valproato rilevandone le manifestazioni cliniche compatibili con encefalopatia iperammoniemica. Il campione è stato suddiviso in tre insiemi sulla base della classificazione ISHEN, delineando un gruppo di pazienti privi di caratteristiche compatibili con un quadro di encefalopatia, un gruppo con sintomatologia riferibile ad una encefalopatia subclinica (covert) ed un ultimo gruppo con sintomatologia compatibile con un quadro di encefalopatia manifesta (overt). Sono state osservate delle differenze significative rispetto i tre gruppi che hanno permesso di identificare i fattori più importanti ai fini dell’inquadramento diagnostico dei pazienti: l’inversione del ritmo sonno-veglia, in particolare, rappresenta il reperto con maggior correlazione all’iperammoniemia. Grande attenzione è stata dedicata alla relazione esistente tra concentrazioni sieriche di valproato ed ammonio attraverso la realizzazione di modelli multivariati di regressione logistica. Le concentrazioni sieriche di ammonio crescono in risposta a quelle di acido valproico, rapporto osservabile anche in assenza di significato clinico. Nell’identificazione dei pazienti interessati da encefalopatia iperammoniemica occorro diverse difficoltà legate non solo all’elusività delle manifestazioni cliniche nella popolazione presentante disturbi psichiatrici, ma anche alla presenza di importanti fattori confondenti di tipo farmacologico fra cui l’acido valproico stesso. Pertanto, il ricorso alla classificazione ISHEN può costituire un elemento utile ma non sufficiente alla diagnosi. Emerge dunque l’importanza della neurologia: in casi dubbi un’attenta valutazione obiettiva neurologica e l’esecuzione di un EEG possono rappresentare strumenti di grande utilità, soprattutto se adoperati precocemente. In qualità di studio pilota, la dimensione del campione non consente un’adeguata valutazione dell’efficacia delle terapie specifiche, tuttavia la sospensione della terapia con valproato si riscontra essere un intervento sufficiente alla riduzione delle concentrazioni sieriche di ammonio. Un eventuale studio successivo, eseguito su un campione più ampio, potrebbe arricchirsi con l’utilizzo di test psicometrici e psicomotori, approccio trascurato nella letteratura pertinente.