Gli anticorpi monoclonali nella profilassi dell'emicrania: efficacia real-life e nuovi markers di risposta clinica

BACKGROUND Migraine is a neurovascular disease with a worldwide estimated prevalence of 15% and is, to date, the second cause of disability at the global level weighing heavily on the quality of life of patients. In recent years a strategy for the prevention of migraine has been identified based on the administration of monoclonal antibodies (mAbs: Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) that target CGRP or its receptor. The high efficacy and favorable safety profile demonstrated by clinical trials have made monoclonal antibody therapy the most promising prophylactic therapy in recent years. OBJECTIVES The study has two fundamental objectives: - the prospective observation of a cohort of migraineurs undergoing therapy with mAbs, to assay their "real-life" efficacy - the observation of the modulation of three neuropeptides (CGRP, PACAP and Orexin A) involved in the pathophysiology of migraine during therapy, to investigate the potential role of biomarkers. METHODOLOGY Fifty-five migraine patients were enrolled at the Headache Center of the City of Health and Science of Turin and underwent treatment with mAbs in accordance with AIFA criteria for reimbursement. A sample of 16 patients was subjected to blood sampling (pre-therapy - T0 and 6 months after initiation - T6) in order to test the concentrations of CGRP, PACAP and Orexin A. Sixteen non-hemicranic volunteers, comparable in age and gender, underwent a single blood sampling. Clinico-demographic data from all subjects were collected at the baseline visit. Patients underwent quarterly follow-up. The blood samples were analyzed by enzyme immunoassay. RESULTS The study verified the efficacy of mAbs, demonstrating a favorable therapeutic impact on all variables under study (monthly headache frequency, MIDAS score, average pain intensity, drugs taken). The percentage of patients presenting "overuse" of symptomatic drugs significantly decreased (p < 0.001). No significant differences in efficacy emerged when comparing the 3 drugs. At baseline, patients had higher mean CGRP than controls. Baseline CGRP level proved to be a potential predictor of therapeutic efficacy at six months (p<0.001). The CGRP level at six months mirrored the contextually detected MIDAS score, except for patients undergoing galcanezumab therapy. Data analysis showed that the change in OrxA is a predictor of clinical efficacy, and it correlates negatively with the clinical efficacy (p<0.01). PACAP showed significant differences in concentrations between cases and controls (p<0.001) but there were no significant differences in its concentrations between T0 and T6 in the case population. CONCLUSIONS MAbs are confirmed as an effective therapy in reducing frequency and intensity of migraine attacks and, at the same time, they can counteract the risk of overuse of symptomatic drugs. The study proved CGRP to be a potential predictor of therapeutic efficacy; the data obtained on Orexin A, as an indicator of clinical response, suggest its possible involvement in the pathogenesis of migraine. The data collected highlighted the apparent absence of interaction between mAbs therapy and the biological system modulated by PACAP which could lead to future therapeutic projects that act specifically on this system.

BACKGROUND L’emicrania è una malattia neuro-vascolare con una prevalenza mondiale stimata al 15% e risulta, ad oggi, la seconda causa di disabilità a livello globale gravando in maniera notevole sulla qualità di vita dei pazienti. Negli ultimi anni è stata individuata una strategia di prevenzione dell’emicrania basata sulla somministrazione di anticorpi monoclonali (mAbs: Erenumab, Fremanezumab, Galcanezumab) che hanno come bersaglio il CGRP o il suo recettore. L’elevata efficacia ed il favorevole profilo di sicurezza dimostrati dai trials clinici hanno reso la terapia con anticorpi monoclonali il trattamento di profilassi più promettente degli ultimi anni. OBIETTIVI Lo studio si prefigge due obiettivi fondamentali: • l’osservazione prospettica di una coorte di emicranici in terapia con mAbs, per saggiarne l’efficacia “real-life” • l’osservazione della modulazione di tre neuropeptidi (CGRP, PACAP ed Orexina A) coinvolti nella fisiopatologia dell’emicrania, in corso di terapia al fine di indagarne il potenziale ruolo di biomarcatori METODOLOGIA Sono stati arruolati 55 pazienti affetti da emicrania, afferiti al Centro Cefalee di Città della Salute e della Scienza di Torino, ed avviati a terapia con mAbs in accordo con i criteri AIFA di rimborsabilità. Un campione di 16 pazienti è stato sottoposto a prelievo ematico (pre-terapia-T0 e a 6 mesi dall’avvio-T6) al fine di saggiare le concentrazioni di CGRP, PACAP ed Orexina A. 16 volontari non emicranici, paragonabili per età e genere, sono stati sottoposti ad un unico prelievo ematico. I dati clinico-demografici relativi a tutti i soggetti sono stati raccolti alla visita basale. I pazienti sono stati sottoposti a follow-up a cadenza trimestrale. I campioni ematici sono stati analizzati mediante saggio immunoenzimatico. RISULTATI Lo studio ha permesso di verificare l’efficacia dei mAbs, con dimostrazione di un impatto terapeutico favorevole su tutte le variabili in studio (frequenza mensile della cefalea, punteggio MIDAS, intensità media del dolore, farmaci assunti). È significativamente calata la percentuale di pazienti che presentavano “overuse” di farmaci sintomatici (p < 0,001). Non sono emerse differenze di efficacia significative nel confronto tra i 3 farmaci. Al basale, nei pazienti sono stati registrati valori di CGRP mediamente maggiori rispetto ai controlli. Il livello di CGRP basale si è rivelato un potenziale predittore di efficacia terapeutica a sei mesi (p<0,001). Il livello di CGRP a sei mesi rispecchia il punteggio MIDAS rilevato contestualmente, con l’eccezione dei pazienti in corso di terapia con galcanezumab. Dagli studi effettuati è emerso come la variazione di OrxA sia un predittore di efficacia clinica, che è tanto minore quanto maggiore è l’aumento di OrxA (p<0,01). PACAP ha mostrato differenze significative di concentrazione tra casi e controlli (p<0,001) ma non si sono rilevate differenze significative nelle sue concentrazioni tra T0 e T6 nella popolazione dei casi. CONCLUSIONI I mAbs si confermano una terapia efficace nel ridurre frequenza ed intensità degli attacchi emicranici e, contestualmente, riescono a contrastare il rischio di overuse di farmaci sintomatici. CGRP si rivela un potenziale predittore di efficacia terapeutica; i dati ottenuti su Orexina A, quale indicatore di risposta clinica, suggeriscono un suo possibile coinvolgimento nella patogenesi dell’emicrania. L’apparente assenza di interazione tra terapia con mAbs e il sistema biologico modulato da PACAP, infine, è possibile che possa aprire a futuri progetti terapeutici che vadano ad agire specificamente su questo sistema.