Modulazione strutturale dello scaffold 3-idrossipirazolico al fine di scoprire nuovi inibitori del Plasmodium falciparum diidroorotato deidrogenasi (PfDHODH).

Malaria is an important cause of morbidity and mortality, especially among children and this disease is caused by the protozoan Apicomplexan parasite of the Plasmodium(1). The fight against malaria is complicated by the rise of resistance to current drug treatments(2). In 2010 Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase (PfDHODH) was claimed to be one of the hottest malaria drug targets under investigation(3). PfDHDOH is an enzyme involved in the fourth key step of pyrimidine biosynthesis. In this thesis we describe the design via molecular modeling studies, the synthesis, the structural characterization and the biological evaluation of a new series of PfDHODH inhibitors bearing the same 3-hydroxypyrazole moiety Recently, some inhibitors bearing the 3-hydroxypyrazole structure were developed at the University of Turin. Compound 1 is included in these series of molecules and inhibits the enzyme with an IC50 of 19 μM.(4) In attempt to increase the activity of compound 1, our group, after molecular modeling studies, decided to modulate the structure 1 inserting alkyl or aryl substituents on the hydroxyl function (2) or inserting ¿CF3 substituent on the phenoxyl moiety (3). In this second series of compounds we have found an interesting inhibiting activity with an IC50 of 5.3 μM and 2.8 μM. These derivatives present new series of PfDHODH inhibitors bearing the original scaffold 3-hydroxypyrazole whose modulation could lead to activity and selectivity enhancement in inhibiting PfDHODH.

La malaria è una causa importante di morbilità e mortalità, soprattutto tra i bambini, e questa malattia è causata dal protozoo Apicomplexan parassita del Plasmodium(1). La lotta contro la malaria è complicata dall'aumento di resistenza ai trattamenti farmacologici correnti(2). Nel 2010 è stato affermato che il Plasmodium falciparum diidroorotato deidrogenasi (PfDHODH) può essere uno dei più importanti bersagli farmacologici della malaria(3). PfDHDOH è un enzima coinvolto nel quarto passaggio chiave della biosintesi delle pirimidine. In questa tesi si descrivono gli studi di modellistica molecolare, la sintesi, la caratterizzazione strutturale e la valutazione biologica di una nuova serie di inibitori del PfDHODH, aventi tutti lo stesso scaffold 3-idrossipirazolico. Recentemente, alcuni inibitori recanti la struttura 3-idrossipirazolica sono stati sviluppati nell'Università degli Studi di Torino. Il composto 1 è incluso in queste serie di molecole e inibisce l'enzima con un IC50 di 19 μM.(4) Nel tentativo di aumentare l'attività del composto 1, il nostro gruppo di ricerca, dopo studi di modellistica molecolare, ha deciso di modificare la struttura 1 inserendo sostituenti alchilici o benzilici sulla porzione idrossilica (2) o inserendo il gruppo -CF3, in posizione meta o para, sulla porzione fenolica (3). Per questa seconda serie di composti abbiamo trovato un'attività inibente interessante, con un valore di IC50 rispettivamente di 2,8 μM e 5,3 μM. Questi derivati sono la nuova serie di inibitori PfDHODH recanti l'originale scaffold 3-idrossipirazolico, la cui modulazione potrebbe portare ad un ulteriore aumento di attività e selettività nell'inibire PfDHODH