Analisi del ruolo della Microglia nella modulazione della neurogenesi adulta ippocampale

La neurogenesi adulta, ovvero il processo che porta alla produzione di nuovi neuroni nell'encefalo di animali adulti, avviene grazie alla presenza di ristrette nicchie neurogeniche che nel topo sono state riscontrate nella zona sottoventricolare dei ventricoli laterali e nella zona sottogranulare del giro dentato dell'ippocampo. Queste nicchie neurogeniche sono caratterizzate dalla presenza di cellule staminali neurali che sono alla base della genesi dei nuovi neuroni. Come è stato già visto in nicchie di cellule staminali di altri tessuti, anche nella nicchia neurogenica sono presenti cellule immunitarie che partecipano al mantenimento dell'omeostasi tissutale e a prevenire l'esaurimento del tessuto. Le cellule immunitarie del sistema nervoso sono le cellule microgliali che giocano un ruolo chiave nel mantenimento dell'omeostasi del tessuto nervoso in condizioni fisiologiche e patologiche. Nel mio elaborato ho preso in esame ricerche mirate ad analizzare il ruolo della microglia nel contesto della nicchia neurogenica del giro dentato dell'ippocampo, nel modello del topo. La comprensione dei processi che regolano la neurogenesi ippocampale adulta è molto importante, in quanto essa svolge un ruolo chiave nella plasticità neurale per sostenere processi come l'apprendimento e la memoria. Nel primo studio preso in esame (Sierra et al. 2010) è stato dimostrato per la prima volta un ruolo fisiologico della microglia nel processo di neurogenesi adulta, dove le cellule microgliali fagocitano i neuroni neogenerati che vanno incontro ad apoptosi. In questo studio, la microglia fagocitaria è stata comparata, utilizzando marcatori presenti durante l'attivazione microgliale (CD11b e CD68), con la microglia inattiva presente nella zona C2 dell'ippocampo (controllo negativo) e con la microglia attivata da infiammazione dopo il trattamento con LPS (controllo positivo), ed è stato visto che i livelli dei marker presenti nella microglia fagocitaria erano molto simili alla microglia inattiva, suggerendo che la fagocitosi non attiva la microglia come durante l'infiammazione, ma che essa sia un processo fisiologico. Al fine di studiare se la microglia abbia un ruolo attivo nella regolazione del processo di neurogenesi adulta, uno studio più recente svolto da Diaz-Aparicio et al. 2020, ha utilizzato dei topi KO per il recettore MerTK/Axl (recettore coinvolto nella fagocitosi) per analizzare come l'inattivazione della fagocitosi microgliale possa impattare sulla neurogenesi. In questo modo è stato dimostrato che l'inibizione della fagocitosi microgliale comporta l'accumulo di cellule apoptotiche non rimosse che danneggia direttamente la neurogenesi attraverso il rilascio del contenuto tossico intracellulare. Infine, per comprendere come la fagocitosi microgliale regoli la neurogenesi, è stato comparato il trascrittoma della microglia naive con quello della microglia fagocitica, concentrandosi sulla ricerca di geni codificanti per proteine che agiscono sulle cellule vicine (es. molecole secrete). In questo modo si sono trovati 224 geni con diverse espressioni e tutti coinvolti nella neurogenesi (basato sui GO terms). Di questi 224 geni, l'83,5% appartiene al secretoma, suggerendo un ruolo importante del secretoma della microglia fagocitica nella modulazione della neurogenesi che è stato poi dimostrato in vivo.