Sintesi totale di Nakamura del cortisone ​

Cortisone is (17,21-dihydroxypregn-4-en-3,11,20-trione) a naturally occurring hormone. The formula is C21H28O5, and its structure consists of four condensed saturated rings, of which three are six-membered rings and a five-membered one. Cortisone has seven stereocenters, alongside with three carbonyl and two hydroxy functional groups. Cortisone was first discovered by the american chemist Edward Calvin Kendall who was awarded the Nobel Prize for medicine in 1950. Cortisone in mainly used as a drug for the treatment of severe allergies, arthritis, asthma, multiple sclerosis and dermatological issues. The first total synthesis of cortisone was attempted in 1951 by R. B. Woodward starting from 5-methoxy-2-methyl-1,4-benzoquinone. After several synthetic steps the synthesis was interrupted due to the low yields, and for this reason this attempt defined "formal synthesis" rather than total synthesis. Few years later Yoshiaki Horiguchi, Eiichi Nakamura and Isao Kuwajima have developed the first total synthesis of cortisone starting from a commercial enone. The synthetic methodology was completed after 18 steps with a final overall yield of 5%. The key steps of the total synthesis are the stereoselective Snider cyclization, the Pd-catalyzed hydrolysis of the silyl enol ether leading to the alpha,beta-unsaturated ketone, the Rh-catalyzed hydrosilylation and the final multiple hydroxylation promoted by mCPBA under basic conditions.

Il cortisone (17,21-diidrossipregn-4-en-3,11,20-trione) è una molecola di origine naturale appartenente alla classe degli ormoni. La sua formula minima è C21H28O5, e la sua struttura è formata da quattro anelli saturi condensati di cui tre esatomici ed uno pentatomico. La molecola di cortisone possiede sette stereocentri, come gruppi funzionali identifichiamo tre gruppi chetonici e due idrossilici. Il cortisone fu scoperto per primo dal chimico statunitense Edward Calvin Kendall al quale venne attribuito nel 1950 il Premio Nobel per la medicina. La molecola di cortisone viene utilizzata principalmente come farmaco per il trattamento di gravi allergie, artrite, asma, sclerosi multipla e problematiche dermatologiche. La prima sintesi totale del cortisone venne tentata nel 1951 da R. B. Woodward a partire dal 5-metossi-2-metil-1,4-benzochinone. Dopo alcuni passaggi sintetici la sintesi venne abbandonata, in quanto le rese di reazione non risultarono adeguate; questo tentativo non viene perciò definito “sintesi totale” ma “sintesi formale”. Negli anni seguenti Yoshiaki Horiguchi, Eiichi Nakamura, ed Isao Kuwajima riuscirono invece a mettere a punto una vera e propria sintesi totale del cortisone a partire da un enone commerciale. Questa sequenza sintetica si suddivide in 18 passaggi di sintesi e si completa ottenendo il cortisone con una resa finale complessiva del 5%. I passaggi chiave della sintesi totale sono la ciclizzazione stereoselettiva di Snider, l'idrolisi del silil enol etere Pd catalizzata a formare il chetone alfa-beta insaturo, l'idrosililazione catalizzata da Rh e l'drossilazione multipla promossa da mCPBA in ambiente basico nello step finale.