Distinzione tra forme cristalline di composti farmaceutici: sali, co-cristalli e regola della pKa

The properties of an API (active pharmaceutical ingredient), and hence the characteristics of the corresponding pharmaceutical compound, can be modulated by using different crystalline forms, the most used of which are salts and co-crystals; these compounds are multi-component systems that differ in the extent of proton transfer that occurs from a donor group to an acceptor group along a hydrogen bond. In the case of co-crystals, proton transfer is absent (neutral interaction), whereas for molecular salts, it is complete (ionized interaction). The distinction between these two crystal structures is therefore crucial, not only because they often have different physico-chemical and pharmacokinetic properties, but also because this distinction has important implications from a regulatory and normative point of view, both in terms of the development and marketing phases. The aim of the following thesis is to investigate how pharmaceutical companies can predict, during the design phase, whether the result of a co-crystallization will be a salt or a co-crystal, placing particular emphasis on the empirical rule of pKa and on the Cruz-Cabeza method. The described approaches were then applyed to some selected multicomponent systems and the obtained values were compared with the experimental results. Specifically, theophylline, ethionamide and erlotinib were chosen as API together with their adducts. It was highlighted that, despite being predictive approaches, both the pKa rule and the Cruz-Cabeza method are excellent guidelines for predicting the ionization or non-ionization state of the structure, although they must be supported by experimental techniques for the final characterization of the achieved structures.

Le proprietà di un API (active pharmaceutical ingredient), e quindi le caratteristiche del composto farmaceutico che si vuole ottenere, si possono opportunamente modulare ricorrendo a differenti forme cristalline, fra cui le più utilizzate sono i sali e i co-cristalli; questi composti sono sistemi multicomponente che differiscono per l’entità del trasferimento protonico che si verifica da un gruppo donatore ad uno accettore lungo un legame a idrogeno. Nel caso dei co-cristalli il trasferimento protonico è assente (interazione neutra), mentre per i sali molecolari è completo (interazione ionizzata). La distinzione fra queste due strutture cristalline, dunque, risulta cruciale non solo perché queste possiedono spesso differenti proprietà chimico-fisiche e farmacocinetiche, ma anche perché ha delle importanti implicazioni da un punto di vista normativo e regolamentare, sia per quanto riguarda la fase di sviluppo che per quella di immissione nel mercato. La seguente tesi ha lo scopo di indagare, come le case farmaceutiche possano prevedere, in fase di design, se il risultato di una co-cristallizzazione sarà un sale o un co-cristallo, ponendo particolare enfasi sulla regola empirica della pKa e del metodo Cruz-Cabeza. Gli approcci descritti sono stati poi applicati ad alcuni sistemi multicomponente scelti e i valori ottenuti sono stati posti a confronto con i dati sperimentali. Nello specifico, si sono scelti come API la teofillina, l’etionamide e l’erlotinib e i loro addotti riportati in letteratura. Viene messo in evidenza che, nonostante questi siano approcci di natura predittiva, sia la regola della pKa che il metodo Cruz-Cabeza risultano essere eccellenti linee guida da seguire per la previsione dello stato di ionizzazione. Devono invece essere supportati dall’uso di altre tecniche sperimentali e/o computazionali per la caratterizzazione finale delle strutture.