In the Fondazione Italiana Linfomi (FIL) MCL0208 phase III trial, a 24 months lenalidomide maintenance (LEN) after high-dose immuno-chemotherapy followed by autologous transplantation (ASCT) in 300 frontline MCL patients showed substantial clinical activity in terms of Progression-Free Survival (PFS) vs observation (OBS). To decipher the differential pattern of response to lenalidomide, a wide analysis of the host pharmacogenetic (PG) background was planned, in order to dissect whether specific germline polymorphisms of transmembrane transporters, metabolic enzymes or cell surface receptors (namely: ABCB1, ABCG2, VEGFA, FCGR2A, NCF4, GSTP1 and CRBN) might predict the drug efficacy. Furthermore, we performed additional analysis in order to identify an association among the studied polymorphisms, hematological and infective toxicity and lenalidomide dose reduction. Genotypes for SNPs were obtained through allele-specific (ASO) RT-PCR probes on germline DNA from peripheral blood. Clinical-biological correlations were performed by Kaplan-Meier at univariate level. Results: 278 out of 300 patients (93%) were fully genotyped. Only ABCB1 c.2677G>T/A(W) and VEGFA c.2055A>C were significantly associated to outcome. Actually, ABCB1 HePOL/HoPOL predicted for a more favorable PFS vs WT in LEN (3yPFS 85% vs 69% p<0.05), as well as VEGFA HePOL/HoPOL (3yPFS 85% vs 59% p<0.01). The 8% of patients carried ABCB1/VEGFA WT genotype. Interestingly, patients with either polymorphism had superimposable outcome to patients in whom both co-occurred. Finally, the presence of either polymorphism was protective for PFS among randomized patients (HR=0.42; 95% CI 0.20-0.85; p<0.05). According to this hypothesis, among the 17 ABCB1/VEGFA WT patients LEN did not improved PFS vs OBS (3yPFS 44% vs 60% p=0.62). In addition, we found that ABCB1 c.2677 G>T/A HoPOL/HePOL genotypes were associated to a lower risk of hematological toxicity after the first R-CHOP cycle (OR for G≥3 toxicity 0.39, IC 0.15-0.88, p<0.05). Moreover, NCF4 c.368G>A HoPOL/HePOL genotypes were associated to an overall lower risk of hematological toxicity (OR 0.56, IC 0.34-0.92, p<0.05), as well as GSTP1 c.313A>G HoPOL genotype (OR 0.35, IC 0.15-0.79, p<0.05). Besides, CRBN rs1705814 T>C HoPOL genotype was associated to higher risk of major lenalidomide dose reduction or discontinuation during the maintenance phase. FCGR2A c.497A>G HoPOL/HePOL genotypes were associated to an overall lower risk of infective toxicity (OR 0.30, IC 0.85-9.52, p<0.05); by the contrast, NCF4 c.368G>A HoPOL/HePOL genotypes were associated to an higher risk of infective toxicity (OR 2.03, IC 0.83-5.20, p=0.013).Conclusions: this study demonstrates that peripheral blood samples can easily be used to perform pharmacogenetic analysis with the aim to detect biomarkers that can allow us to predict how patients with mantle cell lymphoma will respond to post-ASCT lenalidomide maintenance. Despite some methodological limits, this approach was shown to be promising and theoretically applicable even in different contexts. Thus, this is perfectly suitable for a research mindset aimed at personalised medical-care that, in the near future, could represent an exceptional opportunity for our patients.
Nel protocollo “MCL0208” della Fondazione Italiana Linfomi (FIL), uno studio prospettico multicentrico di fase III, sono stati arruolati 300 pazienti giovani con diagnosi di linfoma mantellare in stadio avanzato e sottoposti a trattamento immunochemioterapico intensivo, seguito da trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e successiva randomizzazione a terapia di mantenimento con lenalidomide per 24 mesi (LEN) versus osservazione (OBS). I risultati delle analisi di sopravvivenza hanno evidenziato un vantaggio significativo in termini di Progression-Free Survival (PFS) del braccio LEN vs OBS. Al fine di caratterizzare le differenze interindividuali di risposta alla lenalidomide, è stata eseguita un’analisi farmacogenetica con l’intento di individuare specifici polimorfismi della linea germinale di geni codificanti trasportatori di membrana, enzimi metabolici o recettori di superficie (ABCB1, ABCG2, VEGFA, FCGR2A, NCF4, GSTP1 e CRBN) potenzialmente in grado di predire la risposta al trattamento. Inoltre, questi polimorfismi sono stati studiati anche in associazione al rischio di sviluppare tossicità ematologiche, infettive o di ridurre la dose della lenalidomide. In particolare, sono stati studiati i polimorfismi di singolo nucleotide (SNPs) e le analisi sono state condotte mediante tecnica RT-PCR utilizzando sonde allele-specifiche su DNA germinale, estratto da campioni di sangue periferico. Le correlazioni clinico-biologiche sono state condotte mediante il metodo di Kaplan-Meier e analisi univariata di sopravvivenza.Risultati:278 pazienti dei 300 arruolati (93%) sono stati genotipizzati e dalle analisi è emerso che il genotipo polimorfico di ABCB1 si associa ad un vantaggio di sopravvivenza vs WT nel braccio LEN (3yPFS 85% vs 69% p<0.05), come anche il genotipo polimorfico di VEGFA (3yPFS 85% vs 59% p<0.01).L’8% dei pazienti ha un genotipo ABCB1/VEGFA WT (“doppi WT”) e costituiscono un gruppo ristretto di pazienti che non traggono beneficio dalla lenalidomide. Infatti, i pazienti con almeno un polimorfismo di ABCB1/VEGFA e che ricevono LEN presentano un HR PFS=0.41(IC 0.22-0.75) p<0.05 vs HR 1.36 (0.40-4.68) p=0.6 nei “doppi WT” che ricevono LEN. Dalle analisi di tossicità invece è emerso che nella popolazione generale ABCB1 c.2677G>T/A(W) in omozigosi riduce il rischio di sviluppare tossicità ematologiche G≥3 dopo il primo ciclo di R-CHOP (OR=0.39,IC0.15-0.88,p<0.05);NCF4 c.368G>A in omozigosi o eterozigosi si associa ad una riduzione globale del rischio ematologico vs WT (OR 0.56, IC 0.34-0.92, p<0.05) così come GSTP1 c.313A>G in omozigosi (OR0.35,IC 0.15-0.79,p<0.05). Inoltre, il polimorfismo CRBN¬¬ rs1705814 T>C in omozigosi si associa ad un rischio maggiore di ridurre la dose della lenalidomide o di interrompere il trattamento (OR3.24,IC1.69-6.21,p<0.05).Infine, abbiamo identificato due polimorfismi associati in maniera significativa alle tossicità infettive: il genotipo polimorfico NCF4 c.368G>A si associa ad un rischio maggiore di sviluppare tossicità infettive (OR 2.03, IC 0.83-5.20, p=0.13); al contrario, il genotipo polimorfico FCGR2A c.497A>G è protettivo (OR 0.30, IC 0.85-9.52,p<0.05).Conclusioni: questo studio ha dimostrato come lo studio farmacogenetico su campioni di sangue periferico possa facilmente fornire ai pazienti affetti da linfoma mantellare biomarcatori predittivi di risposta a un mantenimento con lenalidomide post-ASCT. Nonostante alcuni limiti metodologici, tale approccio si è rilevato promettente e teoricamente applicabile anche al di fuori di questo ambito specifico, rientrando pienamente nell’ottica di ricerca di una medicina personalizzata, che potrebbe rappresentare una valida opportunità per i nostri pazienti già nel prossimo futuro.
Farmacogenomica nel Linfoma Mantellare: efficacia e tossicità di immunochemioterapia e mantenimento con Lenalidomide
PIRONTI, MARIAPIA
2021/2022
Abstract
Nel protocollo “MCL0208” della Fondazione Italiana Linfomi (FIL), uno studio prospettico multicentrico di fase III, sono stati arruolati 300 pazienti giovani con diagnosi di linfoma mantellare in stadio avanzato e sottoposti a trattamento immunochemioterapico intensivo, seguito da trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche e successiva randomizzazione a terapia di mantenimento con lenalidomide per 24 mesi (LEN) versus osservazione (OBS). I risultati delle analisi di sopravvivenza hanno evidenziato un vantaggio significativo in termini di Progression-Free Survival (PFS) del braccio LEN vs OBS. Al fine di caratterizzare le differenze interindividuali di risposta alla lenalidomide, è stata eseguita un’analisi farmacogenetica con l’intento di individuare specifici polimorfismi della linea germinale di geni codificanti trasportatori di membrana, enzimi metabolici o recettori di superficie (ABCB1, ABCG2, VEGFA, FCGR2A, NCF4, GSTP1 e CRBN) potenzialmente in grado di predire la risposta al trattamento. Inoltre, questi polimorfismi sono stati studiati anche in associazione al rischio di sviluppare tossicità ematologiche, infettive o di ridurre la dose della lenalidomide. In particolare, sono stati studiati i polimorfismi di singolo nucleotide (SNPs) e le analisi sono state condotte mediante tecnica RT-PCR utilizzando sonde allele-specifiche su DNA germinale, estratto da campioni di sangue periferico. Le correlazioni clinico-biologiche sono state condotte mediante il metodo di Kaplan-Meier e analisi univariata di sopravvivenza.Risultati:278 pazienti dei 300 arruolati (93%) sono stati genotipizzati e dalle analisi è emerso che il genotipo polimorfico di ABCB1 si associa ad un vantaggio di sopravvivenza vs WT nel braccio LEN (3yPFS 85% vs 69% p<0.05), come anche il genotipo polimorfico di VEGFA (3yPFS 85% vs 59% p<0.01).L’8% dei pazienti ha un genotipo ABCB1/VEGFA WT (“doppi WT”) e costituiscono un gruppo ristretto di pazienti che non traggono beneficio dalla lenalidomide. Infatti, i pazienti con almeno un polimorfismo di ABCB1/VEGFA e che ricevono LEN presentano un HR PFS=0.41(IC 0.22-0.75) p<0.05 vs HR 1.36 (0.40-4.68) p=0.6 nei “doppi WT” che ricevono LEN. Dalle analisi di tossicità invece è emerso che nella popolazione generale ABCB1 c.2677G>T/A(W) in omozigosi riduce il rischio di sviluppare tossicità ematologiche G≥3 dopo il primo ciclo di R-CHOP (OR=0.39,IC0.15-0.88,p<0.05);NCF4 c.368G>A in omozigosi o eterozigosi si associa ad una riduzione globale del rischio ematologico vs WT (OR 0.56, IC 0.34-0.92, p<0.05) così come GSTP1 c.313A>G in omozigosi (OR0.35,IC 0.15-0.79,p<0.05). Inoltre, il polimorfismo CRBN¬¬ rs1705814 T>C in omozigosi si associa ad un rischio maggiore di ridurre la dose della lenalidomide o di interrompere il trattamento (OR3.24,IC1.69-6.21,p<0.05).Infine, abbiamo identificato due polimorfismi associati in maniera significativa alle tossicità infettive: il genotipo polimorfico NCF4 c.368G>A si associa ad un rischio maggiore di sviluppare tossicità infettive (OR 2.03, IC 0.83-5.20, p=0.13); al contrario, il genotipo polimorfico FCGR2A c.497A>G è protettivo (OR 0.30, IC 0.85-9.52,p<0.05).Conclusioni: questo studio ha dimostrato come lo studio farmacogenetico su campioni di sangue periferico possa facilmente fornire ai pazienti affetti da linfoma mantellare biomarcatori predittivi di risposta a un mantenimento con lenalidomide post-ASCT. Nonostante alcuni limiti metodologici, tale approccio si è rilevato promettente e teoricamente applicabile anche al di fuori di questo ambito specifico, rientrando pienamente nell’ottica di ricerca di una medicina personalizzata, che potrebbe rappresentare una valida opportunità per i nostri pazienti già nel prossimo futuro.| File | Dimensione | Formato | |
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