L'altra faccia del digiuno: effetti positivi sulla salute

L'autofagia è il principale sistema di degradazione intracellulare mediante il quale i materiali citoplasmatici vengono trasportati e degradati nei lisosomi. Durante le condizioni di deprivazione nutrizionale, il processo autofagico fornisce proteine e organelli intracellulari ai lisosomi, per la degradazione e il successivo utilizzo come fonte di energia. Il digiuno intermittente è stato dimostrato avere un ruolo fondamentale nella regolazione positiva dell'autofagia e della lipofagia; quest'ultima, che si configura come una degradazione delle riserve lipidiche intracellulari, è anch'essa coinvolta nel mantenimento dell'equilibrio energetico durante la deprivazione nutrizionale. Il processo autofagico deve essere rigidamente controllato, in quanto diminuzioni nell'efficienza dell'autofagia sono correlate all'insorgenza di fenomeni tumorali, di disordini metabolici e di steatosi epatica, mentre un'eccessiva attività autofagica promuove la morte cellulare. Questo elaborato approfondisce aspetti del controllo epigenetico indotto dal digiuno a favore dell'attivazione dell'autofagia. La proteina Jumonji D3 (JMJD3 / KDM6b) è una demetilasi specifica delle lisine delle proteine istoniche. Essa è responsabile della demetilazione dell'istone H3 sulla lisina 27 (H3K27) ed è stato identificato un ruolo di JMJD3 nel collegare, in seguito alla segnalazione da parte dell'epatochina indotta dal digiuno FGF21(Fibroblast Growth Factor-21), la privazione dei nutrienti alle modificazioni istoniche e all'induzione trascrizionale dei geni deputati all'attivazione dell'autofagia epatica (Byun et al, Nat Comm 11, 807, 2020). Sono state condotte sperimentazioni in vitro su epatociti murini, in vivo su modelli sperimentali di topo e in silico, volte a valutare quali siano gli elementi che hanno un ruolo nella via di segnalazione che collega FGF21 all'autofagia. Attraverso l'utilizzo di tecniche che permettono lo studio dell'espressione e della localizzazione dei marcatori specifici dell'autofagia e delle proteine coinvolte nella via di segnalazione mediata da FGF21 e grazie ad analisi delle variazioni di espressione dei geni coinvolti nel processo autofagico, è stato possibile dimostrare che FGF21 innesca una via di segnalazione intracellulare che porta all'attivazione della proteina chinasi A (PKA). La PKA è responsabile della fosforilazione di JMJD3 e ne promuove la sua localizzazione nucleare e l'interazione con il recettore nucleare PPARα (Peroxisome proliferator-activated receptor alpha) che funge da fattore trascrizionale e induce epigeneticamente la trascrizione dei geni coinvolti nell'autofagia e nella degradazione dei lipidi.