La metilazione di H3K27 è essenziale per il corretto sviluppo delle ESC.

L'epigenetica comprende l'insieme di tutte quelle modificazioni ereditabili che portano a variazioni dell'espressione genica e possono condurre a fenotipi differenti, senza però alterare la sequenza nucleotidica del DNA. Tra le tante strutture in grado di promuovere effetti epigenetici, ci sono le modificazioni covalenti del DNA. Queste modificazioni post-traduzionali avvengono principalmente a livello degli istoni, ovvero la componente proteica dei nucleosomi, subunità fondamentali della cromatina. Di particolare interesse è la metilazione della lisina 27 dell'istone H3 (H3K27me), che regola la trascrizione in modo negativo, promuovendo una struttura compatta della cromatina. H3K27me pare abbia un ruolo essenziale nel mantenimento di programmi trascrizionali e nell'assicurare l'identità cellulare, tanto che la sua alterata deposizione sembra compromette il corretto differenziamento delle cellule staminali embrionali (ESC) fin dai primi stadi di sviluppo. H3K27 può presentare tre stati di metilazione, mono-, di- e tri-metilazione, tutti controllati dall'attività di alcune proteine del gruppo Polycomb, in particolare PRC1 e PRC2 (Polycomb Repressive Complexes). Queste svolgono quindi un ruolo di regolatori epigenetici, attraverso il mantenimento di un programma trascrizionale cellula-specifico. Tutti i siti in cui la metilazione di H3K27 è perduta, subiscono acetilazione guidata dall'attività di CBP e p300. Se la perdita di H3K27me avviene a livello globale, si assiste ad una diffusa e aberrante iperacetilazione di H3K27 che potrebbe essere la causa del fallimento dello sviluppo embrionale. Una miglior comprensione del ruolo di PRC2 nello sviluppo delle ESC avviene attraverso lo studio di linee cellulari staminali embrionali mutate per il complesso PRC2. Vengono prodotte macro-delezioni che impediscono la produzione di qualsiasi polipeptide dai geni delle subunità con attività metiltrasferasica del complesso PRC2, Ezh2 (Ezh2 KO) o il paralogo Ezh1 (Ezh1 KO). È inoltre creato un doppio knockout, in cui sia Ezh1 che Ezh2 sono disattivati (Ezh1/2 dKO). In tutti i mutanti non si assiste all'assemblamento di un normale complesso PRC2.