Confronto tra terapia preventiva e profilassi per la riattivazione del Citomegalovirus dopo trapianto allogenico di cellule staminali

Cytomegalovirus (CMV) infection is one of the most common complication after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT), being associated with significant morbidity and mortality. Letermovir was approved in 2017 by FDA and in 2018 by EMA for primary CMV prevention in CMV seropositive recipients (R+). We performed an observational retrospective study to evaluate the efficacy of primary letermovir prophylaxis for CMV infection among R+ patients receiving HSCT from serological negative donor (D-). We evaluated a cohort of R+/D- patients transplanted from January 2017 to December 2020: those transplanted after 2019 (n=29) received letermovir prophylaxis until day +100, whereas those transplanted before (n=41) received CMV pre-emptive therapy (PET), antiviral drugs only in case of increased viral load (CMV reactivation). The primary endpoint was the proportion of patients who had clinically significant CMV infection (CS-CMVi), defined as CMV reactivation or CMV disease, death from any causes, disease relapse and patients lost to follow-up at day +100 and day +180. Secondary endpoints included overall survival (OS), disease free survival (DFS), non relapse mortality (NRM) and cumulative incidence of II-IV grade acute graft-versus-host disease (aGVHD) in the two cohorts. Moreover, we analyzed the number of accesses in day hospital from discharge to day +180, as an indirect cost-effectiveness evaluation of letermovir prophylaxis. No severe adverse events related to the therapy were observed in the letermovir group. CMV reactivations amounted to 24 in the historical control group, whereas during letermovir prophylaxis no patients experienced CMV reactivation, however 6 patients experienced CMV reactivation after drug discontinuation. At day +100 the proportion of patients with CS-CMVi was 13,8% and 61,0% in letermovir and control group, respectively (p <0,001). A trend toward lower CS-CMVi was observed in patients in the letermovir group also at day +180 (44,8% vs 65,9%, p =0,080). Moreover, one patient in the experimental group and 3 in the control group developed CMV disease. No differences in OS and DFS were observed between the two cohorts. Cumulative incidence of II-IV grade aGVHD was similar in the two groups and aGVHD was diagnosed before CMV reactivation in 83% and 54% of patients in letermovir and control group, respectively. Finally, a trend toward lower number of accesses in day hospital was shown in patients who received letermovir prophylaxis. In our real-life experiance letermovir was well tolerated and very effective in reducing the incidence of CMV reactivations during the period of treatment. Only a longer follow-up will give us answers on the possible advantage in terms of disease-free and overall survival. Larger studies may also evaluate the opportunity to extend prophylaxis beyond day 100 in patients at greater risk of viral reactivation, such as those who receive a T-depleted transplant or who develop aGVHD. In the near future, the role of letermovir prophylaxis on immunoreconstitution and its cost-effectiveness remains to be evaluated.

L’infezione da Citomegalovirus (CMV) rappresenta una delle principali complicanze nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT), nonchè una frequente causa di mortalità e morbilità. Il letermovir è stato approvato nel 2017 dalla FDA e nel 2018 dall’EMA per la profilassi dell'infezione da CMV nei pazienti CMV-sieropositivi (R+). Abbiamo condotto uno studio di coorte retrospettivo osservazionale per valutare l’efficacia del letermovir, utilizzato per la profilassi dell’infezione da CMV nei pazienti R+ sottoposti a HSCT da donatori sierologicamente negativi (D-). E’ stata analizzata una coorte di pazienti R+/D- trapiantati da gennaio 2017 a dicembre 2020: quelli trapiantati dopo il 2019 (n=29) hanno ricevuto la profilassi con il letermovir fino al giorno +100 dal trapianto, mentre quelli trapiantati prima (n=41) hanno ricevuto la terapia preventiva (PET), ovvero terapia antivirale solo al momento del superamento di un valore soglia di viremia (riattivazione del CMV). Come endpoint primario abbiamo valutato la proporzione di pazienti con infezione da CMV clinicamente significativa (CS-CMVi), definita dalla riattivazione o malattia da CMV, decesso per qualunque causa, recidiva di malattia e interruzione del follow-up al giorno +100 e +180. Erano obiettivi secondari la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da malattia (DFS), la mortalità non legata alla recidiva (NRM) e l’incidenza cumulativa di graft-versus-host disease acuta (aGVHD) di grado II-IV nelle due coorti. Infine, abbiamo analizzato il numero di accessi in day hospital dalla dimissione fino al giorno +180, come valutazione indiretta di costo-efficacia della profilassi con il letermovir. Nessun evento avverso correlato alla terapia è stato rilevato nei pazienti che hanno ricevuto il letermovir. La riattivazione del CMV si è verificata in 24 pazienti appartenenti al gruppo di controllo, mentre nel gruppo del letermovir non c’è stata nessuna riattivazione durante la profilassi, ma 6 pazienti hanno avuto una riattivazione dopo la sospensione del farmaco. Al giorno +100 la proporzione di pazienti con CS-CMVi era del 13,8% e 61,0% nel gruppo del letermovir e di controllo, rispettivamente (p <0,001). Al giorno +180 si è osservata la tendenza ad una inferiore CS-CMVi nei pazienti che hanno ricevuto la profilassi (44,8% vs 65,9%, p =0,080). Inoltre, un paziente nel gruppo trattato con letermovir e 3 nel gruppo di controllo hanno sviluppato la malattia da CMV. Non sono state osservate differenze nell’OS e nella DFS tra le due coorti. L'incidenza cumulativa di aGVHD di grado II-IV è risultata simile nei due gruppi, da notare che la aGVHD è stata diagnosticata prima della riattivazione del CMV nell’83% e 54% dei pazienti appartenenti al gruppo sperimentale e di controllo, rispettivamente. Infine, è emerso un trend verso un minore numero di accessi in day hospital nei pazienti che hanno ricevuto il letermovir. Nella nostra esperienza “real-life” il letermovir si è dimostrato ben tollerato e molto efficace nel ridurre l’incidenza di riattivazioni del CMV durante il periodo di trattamento. Solo un follow-up più lungo ci darà risposte sull’eventuale vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia e globale. Studi più ampi potranno inoltre valutare l’opportunità di prolungare la profilassi oltre il giorno 100 nei pazienti a maggiore rischio di riattivazione virale, come coloro che ricevono un trapianto T-depleto o che sviluppano aGVHD. In prospettiva futura, rimane da valutare il ruolo della profilassi con il letermovir sull’immunoricostituzione e sul bilancio costo-efficacia.