Inibitori tetraidroisochinolinici della glicoproteina P (P-gp): esplorazione di un sito addizionale di legame mediante sottostrutture aromatiche.

La glicoproteina P (P-gp) è una pompa di efflusso ATP dipendente, situata sulla membrana cellulare. Essa è deputata al controllo delle sostanze in ingresso in numerosi organi. Alterazioni della sua funzionalità sono associate a varie patologie. Un aumento della sua espressione è associato alla resistenza crociata ai farmaci chemioterapici nei tumori (MDR), mentre una ridotta funzionalità è stata riscontrata nell'Alzheimer a livello della barriera emato-encefalica, con successiva deposizione di β-amiloide nel parenchima cerebrale. Negli ultimi anni sono state sviluppate tre generazioni di modulatori della P-gp che, radiomarcati, possono essere utilizzati nella tomografia ad emissione di positroni (PET) per diagnosticare precocemente l'Alzheimer. Essi, inoltre, potrebbero potenzialmente essere co-somministrati nella terapia con chemioterapici per combattere la MDR. In questo studio, partendo da un derivato che ha dimostrato una buona attività inibitoria per la P-gp (MC70, EC50=0.05 microM), abbiamo sintetizzato una serie di derivati in cui il raggruppamento fenilico è stato funzionalizzato con sotto-strutture aromatiche, con lo scopo di ottenere nuovi modulatori della P-gp dotati di maggiore potenza e selettività. I modelli sintetizzati saranno sottoposti a caratterizzazione farmacologica per valutare potenza e selettività d'azione verso la P-gp.