Modellizzazione stocastica delle correlazioni spazio-temporali del rilascio di dose in adroterapia: dalla radiobiologia ai piani di trattamento

Background: This work concerns the development of innovative solutions in particle therapy. In this field, there is an interest in modeling the temporal effects of the irradiation, since the advanced ion beam therapeutic techniques, such as hypofractionation or respiratory gating, have dose-delivery time structures substantially different from those found in conventional approaches. The biological impact of the time structure is mediated through the β parameter in the Linear Quadratic (LQ) model. In the case of carbon ion beams, there is a precursory study that attempts to evaluate the temporal effects using the MKM (Microdosimetric Kinetic Model), but this model has several limitations: first of all the biological response to the radiation is over-parametrized; secondly, it does not take into account the stochastic nature of the irradiation process, which leads to neglect the β dependence on the Linear Energy Transfer (LET). Purpose: The aim of this work is to evaluate the correlation effects between the dose-delivery time structure and the spatial dose distribution in particle therapy. Moreover, this work aims at assessing the impact of changes in the value of β parameter on treatments effectiveness, accounting also for fractionation and non-instantaneous intra-fraction dose-delivery. This requires the formulation of a new radiobiological model that exceeds the previous restrictions; the final purpose is to include it in the Treatment Planning System (TPS) to identify the fractionation optimality in high LET radiotherapy with different ion species. Methods: An original MKM formulation is used (named MCt-MKM), in which a Monte Carlo approach was introduced to account for the stochastic spatio-temporal correlations in the repair kinetics of the irradiated cells. This required the development of a multithread simulation code written in C++. The MCt-MKM was included in the TPS and it was used to evaluate the Relative Biological Effectiveness (RBE) for treatments with acute and protracted fractions. Exemplary cases of pediatric brain tumor and prostate tumor irradiated with different ion beams were evaluated to assess the impact of temporal effects. The TPS was also used to evaluate the macroscopic correlations in the dose distribution, leading to the development of a new fractionation method, called ¿Inhomogeneous Fractional Dose¿ (IFD). Results: First of all, an increased effectiveness of the IFD, due to the exploitation of the spatio-temporal correlations in the dose distribution, was demonstrated. Secondly, LQ parameters for a range of cell lines (V79, HSG, T1) and ion species (p, He, C, Ne) were evaluated and compared with the experimental data available from literature with good results. Notably, in contrast with the original MKM formulation, MCt-MKM predicts explicitly an ion and LET dependent β compatible with observations. Furthermore, for the protracted schemes a RBE decrease was observed, depending on tissue, dose, ion and LET. Intercomparison between treatment plans performed with different ions showed that the clinical optimality is strongly dependent on the ion type and the case considered. Conclusions: The present study provides a framework to exploit the temporal effects of dose-delivery. The results show the possibility to optimize the treatments outcomes accounting for the correlation among the specific time structure of the delivery and the spatial characteristic of the LET distribution, depending also on the ion type.

Premesse: Questo lavoro s'inserisce in un contesto di ricerca verso la sperimentazione di soluzioni innovative in adroterapia. In quest'ambito esiste un interesse verso la modellizzazione degli effetti temporali del trattamento, poiché le moderne tecniche d'irraggiamento, come l'ipofrazionamento o il respiratory gating, hanno una struttura temporale di rilascio di dose molto diversa da quella identificata nell'approccio tradizionale. Dal punto di vista radiobiologico, l'impatto della struttura temporale è mediato dal parametro β secondo il modello lineare quadratico (LQ). Nel caso degli ioni carbonio, esiste uno studio preliminare che tenta di valutare gli effetti temporali utilizzando il modello MKM (Microdosimetric Kinetic Model), ma tale modello presenta diversi limiti: il più evidente è che non tiene conto degli aspetti stocastici del processo d'irraggiamento, il che porta a trascurare la dipendenza di dal Linear Energy Transfert (LET) della radiazione. Obiettivi: Lo scopo di questo lavoro è valutare gli effetti della correlazione tra la struttura temporale e la distribuzione spaziale della dose in adroterapia; si vuole inoltre valutare l'impatto delle variazioni del parametro β sull'efficacia del trattamento riferita a diverse strutture temporali d'irraggiamento. Ci si propone di formulare una nuova modellizzazione radiobiologica che superi le limitazioni precedenti e includerla nel Treatment Planning System (TPS) per identificare le condizioni ottimali d'irraggiamento. Metodi: è stata introdotta una nuova formulazione del modello MKM (MCt-MKM), basata su un approccio Monte Carlo, per tener conto della stocasticità intrinseca al processo d'irraggiamento, delle correlazioni spazio-temporali e della cinetica di riparazione. Questo ha richiesto lo sviluppo di un codice di simulazione multithread in C++. L'MCt-MKM è stato incluso nel TPS e utilizzato per valutare l'effetto di trattamenti con diverse strutture temporali. Sono stati considerati un caso pediatrico di tumore al cervello e uno di tumore alla prostata, irraggiati con diversi tipi di ioni. Lo stesso TPS è stato utilizzato per valutare le correlazioni macroscopiche nella distribuzione di dose, portando allo sviluppo di un nuovo metodo di frazionamento, l'Inhomogeneous Fractional Dose (IFD). Risultati: è stata dimostrata l'aumentata efficacia dell'IFD dovuta allo sfruttamento delle correlazioni spazio-temporali nella distribuzione di dose. Inoltre, le previsioni del modello MC-MKM sui parametri radiobiologici caratteristici di diverse linee cellulari (HSG, V79, T1) e diversi ioni (p, He, C, Ne) sono confrontate con i dati sperimentali con ottimi risultati. In particolare, in contrasto con la formulazione originale dell'MKM, l'MCt-MKM predice una dipendenza di β dal tipo di ione e dal LET, compatibile con le osservazioni sperimentali. Inoltre, nel caso di trattamenti protratti, è stata osservata una decrescita dell'RBE (Relative Biological Effectiveness) in dipendenza dal tessuto, dalla dose, dallo ione e dal LET. Dal confronto tra i piani di trattamento è emerso che la condizione ottimale dipende fortemente dal tipo di ione e dal caso specifico. Conclusioni: Questo studio fornisce una base per sfruttare gli effetti della struttura temporale di deposizione di dose e mostra la possibilità di ottimizzare i trattamenti tenendo in considerazione la correlazione tra tale struttura e le distribuzioni spaziali di dose, LET e RBE in funzione del tipo di ione utilizzato.