Un approccio teranostico basato sull'utilizzo di agenti duali B/Gd per il miglioramento dell'efficacia della terapia a cattura neutronica del boro

Nonostante i progressi di radio e chemioterapia, la ricrescita dei tumori che insorge dopo questi trattamenti rimane un problema di salute importantissimo e tutt'ora insoluto, e la combinazione di differenti modalità terapeutiche risulta una delle opzioni più promettenti per ridurne l'insorgenza. Nanoparticelle a base di acido poli(D,L-lattico-co-glicolico) (PLGA) sono utilizzate in questo studio come vettori per trasportare un complesso boro/curcumina (RbCur) e un complesso anfifilico 157Gd con lo scopo di eseguire B/Gd-Neutron Capture Therapy (NCT), sfruttando l'effetto citotossico adiuvante della curcumina. Il complesso Gd-DOTAMA permette la determinazione non invasiva della quantità di boro e gadolinio incorporati dalle cellule tumorali. La quantificazione della concentrazione di boro locale è fondamentale per determinare il tempo ottimale dell'irraggiamento neutronico e calcolare la dose di radiazioni erogate. Le nanoparticelle di PLGA sono specificamente indirizzate alle cellule tumorali (cellule tumorali ovariche IGROV-1) aggiungendo alla formulazione un fosfolipide "peghilato" coniugato con un residuo di acido folico. Sia la RbCur sia il Gd-DOTAMA sono stati incapsulati con successo nelle particelle PLGA, funzionalizzate e non, con una resa di incorporazione di 11% e 70% rispettivamente. La quantità di nanoparticelle PLGA internalizzata dalle cellule tumorali è risultata sufficiente a genereare un significativo effetto citotossico a dispetto di un relativo veloce rilascio di RbCur dalle nanoparticelle. L'elevata relassività del nanosistema (26-28 mM-1sec-1, a 21,5 MHz e 25°C) ha permesso la visualizzazione con MRI delle cellule IGROV-1 (carcinoma ovarico) incubate con NP-PLGA-folato ed è stata dimostrata una differenza di specificità ed efficienza delle NP funzionalizzate con folato rispetto a quelle non funzionalizzate. NCT è stata eseguita sulle cellule IGROV-1 contenenti 6.4 e 160 ppm di B e Gd, rispettivamente. L'azione sinergica del trattamento con neutroni e curcumina ha mostrato un miglioramento significativo della terapia.

Despite advances in radiation and chemio-therapy, tumour recurrence remains a major unsolved health problem and the combination of different therapeutic modalities is one promising option to reduce its occurrence. PolyLactic and Glycolic Acid nanoparticles are a FDA approved delivery platform and they have been exploited in this study for the simultaneous delivery of a boron-curcumin complex (RbCur) and an amphiphilic 157Gd complex into tumor cells with the aim to perform Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy (NCT) in combination with an adjunctive curcumin anti-proliferative effect. Furthermore, the Gd complex that can be exploited as MRI contrast agent allowing the non-invasive determination of the amount of B and Gd internalized by tumor cells. Measuring the local boron concentration is crucial to determine the optimal neutron irradiation time and to calculate the delivered radiation dose. PLGA nanoparticles have been specifically targeted to ovarian cancer cells (IGROV-1), by adding to the formulation a pegylated phospholipid functionalized with a folic acid residue. Both RbCur and the Gd-complex were successfully encapsulated in folate-targeted and not-targeted PLGA nanoparticles with an incorporation yield of 11 and 70 %, respectively. The amount of nanoparticle taken-up by tumour cells was high enough to give a significant cytotoxic effect also in the presence of a relatively fast release of RbCur from the nanoparticles. The relaxivity of the nano-system (26-28 mM-1sec-1, at 21,5 MHz and 25°C) was high enough to visualize IGROV-1 cells incubated with folate-targeted nanoparticles by MRI. This demonstrated the specificity and the efficiency of the folate targeting with respect to the not-targeted ones. NCT has been performed on IGROV-1 cells internalizing 6.4 and 160 ppm of B and Gd, respectively. The synergic action of neutron treatment and curcumin resulted in a significant therapeutic improvement.