Efficacia della vaccinazione a DNA in combinazione con la chemioterapia nell'adenocarcinoma pancreatico duttale

Background & aims - Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most lethal cancers. Late diagnosis and complex tumor microenvironment reduce the effectiveness of therapies, resulting in a very low 5-year survival rate. Previous studies in preclinical models have shown that DNA vaccination directed against the glycolytic enzyme α-enolase (ENO1) induces an anti-tumor humoral and cellular response. However, the immune response elicited by the vaccination has not been able to eradicate the tumor. The objective of the research was to evaluate whether the combination of chemotherapy and vaccination with only the immunogenic sequences of ENO1 (ENO3PEP vaccine) could induce a reduction in tumor area, an increased CD4+ lymphocyte infiltrate, and a greater antibody response specific to ENO1 compared to single treatments. Methods - Genetically modified mice prone to spontaneously developing pancreatic tumors due to mutations in the KRAS and p53 genes have been vaccinated with ENO3PEP, treated with gemcitabine/nab-paclitaxel, or with both therapies. The animals have been sacrificed at 18 weeks of age. The tumor area in the pancreas (on sections stained with hematoxylin and eosin), the CD4+ lymphocyte infiltrate in the tumor area (using immunohistochemical staining), and the antibody response specific to ENO1 (through ELISA test) have been evaluated. Results - Combined therapy has been shown to reduce the pancreatic tumor area, increase the number of CD4+ lymphocytes infiltrating the tumor, and induce a greater ENO1-specific antibody response compared to single treatments. Conclusions - These promising findings in a murine model may facilitate the advancement of future research aimed at developing more efficacious anti-tumour treatments than the current therapies for PDAC. Keywords - Ductal pancreatic adenocarcinoma; α-enolase; DNA vaccination; ENO3PEP vaccine; immunotherapy; chemotherapy; gemcitabine/nab-paclitaxel; CD4+ lymphocytes; tumor microenvironment; antibodies.

Background - L’adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC) è una tra le neoplasie più letali. La diagnosi spesso tardiva e il complesso microambiente tumorale riducono l’efficacia delle terapie, infatti la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è molto bassa. Studi precedenti in modelli preclinici hanno dimostrato che la vaccinazione a DNA diretta contro l’enzima glicolitico α-enolasi (ENO1) induce una risposta umorale e cellulare anti-tumorale. Tuttavia, la risposta immunitaria suscitata dalla vaccinazione non si è dimostrata in grado di eradicare il tumore. L’obiettivo della ricerca è stato valutare se la combinazione di chemioterapia e vaccinazione con le sole sequenze immunogeniche di ENO1 (vaccino ENO3PEP) riuscisse a indurre una riduzione dell’area tumorale, un aumentato infiltrato linfocitario CD4+ ed una maggiore risposta anticorpale specifica per ENO1 rispetto ai trattamenti singoli. Metodi - Topi geneticamente modificati proni a sviluppare spontaneamente tumore al pancreas in conseguenza della mutazione dei geni KRAS e p53 sono stati vaccinati con ENO3PEP, trattati con gemcitabina/nab-paclitaxel oppure con entrambe le terapie. Gli animali sono stati sacrificati alla 18a settimana di vita ed è stata analizzata l’area tumorale nel pancreas (mediante colorazione con ematossilina e eosina), l’infiltrato di linfociti CD4+ nell’area tumorale (mediante colorazione immunoistochimica) e la risposta anticorpale specifica per ENO1 (mediante il test ELISA). Risultati - La terapia combinata si è dimostrata in grado di diminuire l’area tumorale pancreatica, aumentare il numero di linfociti CD4+ infiltranti il tumore e indurre una maggiore risposta anticorpale specifica per ENO1 rispetto ai trattamenti singoli. Conclusioni - Questi incoraggianti risultati su un modello murino possono aprire la strada a future ricerche per la messa a punto di trattamenti antitumorali più efficaci delle attuali terapie per la cura del PDAC. Parole chiave - Adenocarcinoma pancreatico duttale; α-enolasi; vaccinazione a DNA; vaccino ENO3PEP; immunoterapia; chemioterapia; gemcitabina/nab-paclitaxel; linfociti CD4+; microambiente tumorale; anticorpi.