Analisi dei processi di neurogenesi adulta nel giro dentato dell'ippocampo in un modello murino con ipofunzione del sistema GnRH

After fifty years from the initial description of the existence of adult neurogenesis (AN) in the mammalian brain, many functional and regulatory aspects related to this process still need to be elucidated. In mammals AN is restricted to two main brain regions: the subgranular zone (SGZ) of the hippocampal dentate gyrus (DG), and the subventricular zone (SVZ) of the forebrain, from which neuroblasts migrate along the so-called ¿rostral migratory stream¿ (RMS) to reach the olfactory bulb (OB). It is well known that adult neurogenesis in rodents in both DG and OB is regulated by gonadal hormones in a sex- and experience-dependent way, thus we wanted to determine whether the Gonadotropin releasing hormone (GnRH), which regulates the production and release of gonadal hormones, through the gonadotropins activation, would also affect the process of AN in the DG. We achieved this goal thanks to a collaboration with the Laboratory of Development and Plasticity of the Postnatal Brain, Jean-Pierre Aubert in Lille, which generated a transgenic mouse model the GnRH::Cre;DicerloxP/loxP, which is unable to produce GnRH starting from the prepubertal period. Quantitative analyses on both sexes, related to the rate of proliferation of primary progenitors in the SGZ, neuroblasts production, and survival of newborn neurons in the DG, showed that the absence of GnRH produces a sexual dimorphic effect, according to the neurogenic phase considered. In the GnRH::Cre;DicerloxP/loxP females, a significant reduction of both proliferation of primary progenitors in the SGZ, and survival of new neurons in the DG was found. By contrast, in males the absence of GnRH causes a significant decrease in the number of neuroblasts. On the whole, these data demonstrate the importance of GnRH secretion in the control of adult neurogenesis in the hippocampus in both sexes. In addition, they also suggest that this process in males and females could be regulated by a specific hormonal milieu.

A cinquant'anni dai primi studi che evidenziarono la presenza di neurogenesi nell'encefalo di mammiferi adulti numerosi aspetti regolativi e funzionali di questo processo rimangono ancora da definire. La neurogenesi adulta (AN) è ristretta a due principali aree: la zona sottogranulare (SGZ) del giro dentato (DG) dell'ippocampo, e la zona sottoventricolare (SVZ) del prosencefalo, dalla quale i neuroblasti migrano lungo uno specifico percorso la ¿rostral migratory stream¿ (RMS) per raggiungere il bulbo olfattivo (OB). Poichè è ormai riconosciuto che la AN nei roditori è regolata dagli ormoni gonadici in maniera sesso- ed esperienza-dipendente, sia nel DG che nel OB, il nostro obiettivo è stato quello di determinare se il fattore ipotalamico GnRH (gonadotropin releasing hormone) fondamentale per controllo del rilascio delle gonadotropine adenoipofisarie e, di conseguenza, per la sintesi e rilascio degli ormoni gonadici, possa influenzare il processo di AN nel DG. Questo è stato possibile grazie ad una collaborazione con il Laboratorio di Sviluppo e Plasticità del Cervello Postnatale, Jean-Pierre Aubert di Lille, mediante il quale abbiamo potuto utilizzare un modello di topo transgenico lì sviluppato, il GnRH::Cre;DicerloxP/loxP, incapace di produrre GnRH a partire dal periodo pre-puberale. Analisi quantitative su entrambi i sessi, relative al processo di proliferazione dei progenitori neurali nel sito di neurogenesi del SGZ, alla produzione di neuroblasti e alla sopravvivenza dei nuovi neuroni nel DG, dimostrano che l'assenza di GnRH produce effetti dimorfici nei due sessi, a seconda della fase neurogenica valutata. Nelle femmine GnRH::Cre;DicerloxP/loxP si osserva una riduzione significativa sia della proliferazione dei progenitori primari nel SGZ, sia della sopravvivenza dei nuovi neuroni nel DG. Nei maschi, l'assenza di GnRH determina invece una diminuzione significativa solo relativamente al numero dei neuroblasti. Nel complesso, questi dati dimostrano l'importanza della secrezione del GnRH nel controllo della neurogenesi ippocampale in entrambi i sessi. Inoltre, suggeriscono che tale processo nei due sessi sia dipendente da uno specifico milieu ormonale.