Confronto della profilassi con fattore VIII e con emicizumab in una coorte pediatrica in era Covid-19 con focus sull’outcome clinico ed economico

Background/Aims: Emicizumab is a bispecific monoclonal antibody which requires a subcutaneous administration and restores the function of missing activated factor VIII by bridging FIXa and FX to facilitate effective haemostasis in patients with severe haemophilia A. Data on the use of emicizumab in children under 12 years old without inhibitors are limited to case series and reports. In particular data are lacking for previously untreated patients (PUPs) and infants. Emicizumab has been available in Italy for patients without inhibitors since February 2020. The aim is to share the experience of the pediatric centre of Turin (Italy) on emicizumab prophylaxis with a particular focus on PUPs and on tolerized children, comparing the clinical and economic outcomes between prophylaxis with FVIII (group without inhibitors) or with bypassing agents (group with inhibitors) and emicizumab prophylaxis. Materials and Methods: All children who switched to emicizumab underwent the following systematic evaluations: anamnestic evaluation, physical examination, physiatrist examination, blood tests and inhibitor research, ABR, HJHS score, HEAD-US for children over 5 years of age, quality of life evaluation with CHO-KLAT scale, presence of pain, participation in physical activity. All variables have been assessed for FVIII/bypassing agents prophylaxis and for emicizumab prophylaxis. The cost per kilo of one year with FVIII/bypassing agents prophylaxis was compared with the cost per kilo of one year with emicizumab prophylaxis. Results: 14 children of which only three with inhibitors have been treated with emicizumab. From February 2020, 12 children, including 5 PUPs, started emicizumab prophylaxis. 5 children tolerized for more than two years were switched to emicizumab prophylaxis. All tolerized children did not have recurrences of inhibitors with the discontinuation of factor VIII. During emicizumab prophylaxis, children’s ABR improved or remained 0; no children showed worsening of ABR. With a total follow-up of 11,1 months/person, only one post-traumatic hemarthrosis and one bleeding from nasal varices were recorded. We did not observe any bleeding during 2 minor surgeries (catheter removal and cauterization of nasal varices). 1 PUP developed high titer inhibitors after intensive treatment for iliopsoas hematoma before starting emicizumab. There were not any changes in the blood tests. All other joint parameters and quality of life score had a clear improvement compared to FVIII/bypassing agents prophylaxis. Children with joint pain who previously did not engage in physical activity went from 6 to 1. Without including 5 PUPs, the cost per kilo of FVIII prophylaxis was 3.819 €/kg/year, the cost per kilo of prophylaxis with bypassing agents was 42.990 €/kg/year, while the cost per kilo of emicizumab prophylaxis was 4.261 €/kg/year. Conclusions: The real-word experience of Turin confirms the efficacy and safety of emicizumab also in children under 12 years including 5 PUPs. In patients with a previous history of inhibitors eradicated for at least 2 years, although the follow-up is limited, we have not seen a recurrence of the inhibitor. No side effects nor anti-drug antibodies were observed. Economic burden of prophylaxis with emicizumab was comparable to factor VIII prophylaxis but significantly lower than prophylaxis with bypassing agents. Keyword: PUPs, tolerized patient, emicizumab, ABR, quality of life, cost per kilo.

Background/scopo: Emicizumab è un anticorpo monoclonale bispecifico, a somministrazione sottocutanea, progettato per legare a ponte il fattore IX attivato ed il fattore X della coagulazione, allo scopo di ripristinare la funzione del FVIII attivato mancante, necessaria per un’efficace emostasi in pazienti affetti da emofilia A grave. I dati sull'utilizzo di emicizumab nei bambini sotto i 12 anni di età senza inibitori sono limitati a soli “case report”. In particolare mancano dati per i pazienti precedentemente non trattati (PUPs) e per i lattanti. Emicizumab è disponibile in Italia per i pazienti senza inibitori da febbraio 2020. L'obiettivo di questo studio osservazionale è quello di condividere l'esperienza del centro pediatrico di Torino sulla profilassi con emicizumab, con particolare attenzione ai PUPs e ai pazienti tollerizzati, confrontando l’outcome clinico ed economico della precedente profilassi con FVIII (gruppo senza inibitori) o con agenti bypassanti (gruppo con inibitori) a quello della profilassi con emicizumab. Materiali e metodi: Tutti i bambini passati ad emicizumab sono stati sottoposti alle seguenti valutazioni sistematiche: anamnesi, esame obiettivo, visita fisiatrica, parametri di laboratorio e ricerca degli inibitori, ABR, HJHS score, HEAD-US (se età >5 anni), qualità di vita (scala CHO-KLAT), presenza di dolore, svolgimento di attività fisica. Tutte le variabili sono state studiate sia per la profilassi con FVIII/bypassanti che per la profilassi con emicizumab. Si è confrontato il costo pro-chilo di un anno di profilassi con FVIII/bypassanti con il costo pro-chilo di un anno di profilassi con emicizumab. Risultati: 14 bambini, di cui tre con inibitori, sono in trattamento con emicizumab. Da febbraio 2020, 12 bambini, di cui 5 PUPs, hanno iniziato la profilassi con emicizumab. 5 bambini tollerizzati per più di 2 anni non hanno avuto recidive di inibitori con la sospensione del FVIII. L'ABR dei bambini è migliorato o è rimasto 0; nessun bambino ha mostrato un peggioramento dell'ABR. Con un follow-up totale di 11,1 mesi/persona, sono stati registrati solo un'emartrosi post-traumatica e un'epistassi da varici nasali. Non è stato osservato alcun sanguinamento durante 2 interventi chirurgici minori (rimozione di catetere e cauterizzazione di varici nasali). Un solo PUP ha sviluppato titoli elevati di inibitori dopo trattamento intensivo per un ematoma a livello del muscolo ileopsoas prima di iniziare emicizumab. Non ci sono state alterazioni dei parametri di laboratorio. Tutti gli altri parametri articolari e la qualità di vita hanno avuto un miglioramento nei 14 pazienti rispetto alla profilassi precedente. I bambini che non svolgevano attività fisica o che avevano dolore articolare sono passati da 6 a 1. Non includendo i 5 PUPs, il costo pro-chilo della profilassi con FVIII è stato di 3.819€/kg/anno per paziente, quello della profilassi con agenti bypassanti è stato di 42.990€/kg/anno per paziente, mentre quello della profilassi con emicizumab è stato di 4.261€/kg/anno per paziente. Conclusioni: L'esperienza real-word di Torino conferma l'efficacia e la sicurezza di emicizumab anche nei bambini sotto i 12 anni, di cui 5 PUPs. Nei pazienti con una precedente storia di inibitori eradicati da almeno 2 anni, anche se con un follow-up limitato, non si è vista una recidiva dell'inibitore. Non sono stati osservati effetti collaterali né anticorpi antifarmaco. Il costo pro-chilo della profilassi con emicizumab è paragonabile a quello della profilassi con FVIII ma significativamente inferiore a quello della profilassi con agenti bypassanti. Keyword: PUPs, tollerizzato, emicizumab, ABR, qualità di vita, costo pro-chilo.