NUOVE FRONTIERE NELLA LOTTA CONTRO I TUMORI: LA VIROTERAPIA.

Cancer is one of the major cause of death worldwide. The fight against cancer is still a major challenge of modern medicine, and the search for new and effective therapeutic strategies continues to be a current issue; one of these is represented by virotherapy, a new and promising strategy under development for targeting tumours. Oncolytic viruses used in virotherapy have the ability to selectively replicate and lyse tumour cells while sparing healthy tissue. A critical requirement of oncolytic viruses is their safety: therefore, it is necessary to assess the risks that may result from their use, such as the possibility that an oncolytic virus could evolve into a pathogen or a pathogenic derivative and the possibility of transmission from person to person. Various strategies of genetic engineering are employed to enhance the selectivity and efficacy of oncolytic viruses such as retargeting and transduction targeting. To monitor the replication and viral spread, viruses may be modified to express marker peptides such as NIS (sodium-iodide symport), CEA (carcinoembryonic antigen), green fluorescent protein and luciferase. Virotherapy can also be used to increase the response of tumour cells to other treatments using virus like enzyme to activate cytotoxic drugs. Many factors impair the efficacy of oncolytic viruses during viral delivery. To overcome these limitations is possible associate oncolytic viruses with peptides to enhance vascular permeability. Another important issue to consider in the virotherapy is the role of the immune system responses to viral infection. Different strategies of viral evasion are developed to hide virus or to inhibit immunity, and to upgrade the antitumor immune response. The main oncolytic mechanisms by which viruses kill tumour cells are apoptosis and autophagy. Viruses can induce the process of autophagy to cause the death of cancer cells. Inhibition of apoptosis promotes tumour growth; consequently, to save cell health, recombinant viruses could be used to render cancer cells sensitive to apoptosis or to inhibit the synthesis of anti-apoptotic proteins. Angiogenesis is an essential requirement for tumour progression; this process can be targeted by arming oncolytic viruses with anti-angiogenic inhibitors such as endostatin, angiostatin, interleukins and chemokines. Currently, the main viruses employed are Morbillivirus, Adenovirus, Herpes simplex virus, Reovirus, Vaccinia virus of Poxvirus, Newcastle virus, Parvovirus, Vesicular stomatitis virus. Recent clinical and pre-clinical trials evaluated the safety and antineoplastic potential of oncolytic virotherapy.

Il cancro rappresenta una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Combattere i tumori rimane ancora una grande sfida per la medicina, ed è costante perciò la ricerca di cure innovative ed efficaci per combattere il cancro; una di queste è la viroterapia. La viroterapia è una nuova promettente strategia che si prefigge di distruggere in modo selettivo le cellule tumorali, mediante un'infezione virale mirata che preservi però le cellule sane. Uno dei requisiti più importanti dei virus oncolitici è la loro sicurezza: si rende quindi necessario considerare i rischi che possono derivare dal loro impiego, come un'eventuale infezione dei tessuti sani e la possibilità che, a causa della loro instabilità genetica, riacquistino la loro virulenza originaria o mutino in nuovi sottotipi virali diversi da quelli parenterali, con la conseguente trasmissione ad altri soggetti. Vengono perciò impiegate varie tecniche di ingegneria genetica, come il retargeting e il targeting trascrizionale, che consentono di migliorare la selettività e l'efficacia dei virus. Per monitorarne l'azione e per poterne seguire la replicazione e la diffusione sono stati sviluppati virus che esprimono marcatori quali NIS (simporto sodio-ioduro), CEA (antigene carcinoma embrionario), la proteina fluorescente verde e la luciferasi. È possibile utilizzare la viroterapia anche come strategia per rendere più sensibili ad altri trattamenti le cellule cancerose usando i virus come vettori di enzimi che possono attivare farmaci citotossici. L'efficacia dei virus può essere, tuttavia, compromessa anche dalle difficoltà incontrate nel delivery virale. Per ovviare a ciò i virus oncolitici possono essere associati a sostanze in grado per es. di aumentare la permeabilità vascolare. Un altro aspetto importante da considerare nell'utilizzo dei virus è il ruolo della risposta immunitaria che si attiva per eliminare l'agente virale estraneo. Al fine di aiutare i virus oncolitici a sfuggire alle difese dell'organismo sono stati ideati vari metodi volti sia ad impedire il riconoscimento di questi virus o ad inibire la risposta immunitaria, ma nel contempo volti anche ad amplificare la risposta immunitaria contro il tumore. I principali meccanismi oncolitici dei virus riguardano l'apoptosi e l'autofagia. I virus oncolitici possono indurre il processo di autofagia per provocare la morte delle cellule tumorali. Poiché l'inibizione del processo apoptotico consente la progressione del tumore, al fine di proteggere le cellule sane si è pensato di utilizzare virus ricombinanti per rendere le cellule tumorali sensibili all'apoptosi o di modificare i virus per inibire la sintesi di proteine antiapoptotiche. Un altro processo fondamentale dello sviluppo del tumore è l'angiogenesi: per inibire tale processo è possibile utilizzare virus che esprimano inibitori angiogenetici quali, endostatina, angiostatina, interleuchine e chemochine. Attualmente, i principali virus oncolitici impiegati sono il Morbillivirus, l'Adenovirus, l'Herpes simplex virus, il Reovirus, il virus Vaccinico del Poxvirus, il Newcastle virus, il Parvovirus e il virus della Stomatite vescicolare. Recenti studi clinici e preclinici valutano la sicurezza e il potenziale antineoplastico della viroterapia.