I meccanismi molecolari coinvolti nell’oncogenesi della malattia extramammaria di Paget della vulva e il loro impiego per lo sviluppo di terapie topiche

La malattia extramammaria di Paget della vulva è una forma rara di adenocarcinoma che colpisce prevalentemente donne in post-menopausa. Questa malattia si presenta con lesioni eritematose, per questo spesso confusa con altre patologie dermatologiche e diagnosticata ad uno stadio avanzato. Il trattamento standard è la rimozione chirurgica, che però venendo effettuata tardivamente aumenta la probabilità di margini positivi e di recidiva. Alcuni approcci non chirurgici si stanno studiando nel caso di malattia non operabile e resistente, quali chemioterapia, radioterapia e terapie topiche. In questo elaborato, sono stati trattati due lavori che hanno indagato due pathway molecolari correlati con l’oncogenesi della malattia e in relazione ad essi due possibili terapie mirate topiche per il suo trattamento. Nel primo lavoro, è stata identificata una sovraespressione della proteina Msi1 nell’epidermide basale di pazienti con malattia extramammaria di Paget, ed è stato osservato come questa proteina sia in grado di attivare il pathway mTOR mediante Pten e Her2, responsabile della patogenesi della malattia. La terapia basata su questa via di segnalazione attraverso l’uso della Rapamicina è in grado di ridurre i sintomi associati alla malattia, quali l’anormale morfologia cutanea e lo spessore della lesione. Il secondo studio illustrato è incentrato sull’Imiquimod, un immunomodulatore che agisce sulla via di segnalazione Hedgehog (HH)/GLI tramite l’attività delle PKA, ma anche sull’espressione di GLI1 che modera l’attività di HH. Grazie alla sua capacità di reprimere la via di segnalazione HH/GLI, l’Imiquimod è utilizzato nelle terapie per la cura dei carcinomi delle cellule basali. Questo farmaco è stato inoltre usato fuori indicazione nel Paget e in alcuni casi ha portato ad una remissione del tumore senza segni di recidiva anche a distanza di tempo. La Rapamicina e l’Imiquimod sono solo due delle possibili terapie topiche mirate per trattare il Paget extramammario, ma esse hanno aperto la strada a successivi studi su altri pathway chiave. Le potenzialità di tali ricerche sono notevoli soprattutto nell’ottica della medicina di precisione, consentendo la realizzazione di trattamenti mirati sulle caratteristiche specifiche del tumore del paziente, come mutazioni genetiche e alterazioni molecolari.