Semaglutide e recettore del GLP-1: relazione struttura-attività

Determining the physico-chemical properties of a substance allows to correlate its structure with the pharmacological activity and therefore it is of paramount importance to study how molecules interact in a biological system. The development of a drug requires the characterization of its structure-activity relationship, a model which describes how structural parameters of a substance influence its biological activity. It is possible to obtain derivatives from the model data of endogenous molecules, endowed with more favourable pharmaco-toxicological properties. In this work the structure-activity relationship of Semaglutide, a novel GLP-1 receptor agonist peptide approved for type 2 diabetes mellitus will be discussed. It will be demonstrated how the knowledge of GLP-1 pharmacophores and metabolism has been exploited to optimize the structural design of Semaglutide. Finally, a support-assisted liquid-phase total synthetic method will be proposed.

La determinazione delle caratteristiche chimico-fisiche di una sostanza permette di correlarne la struttura con la sua attività farmacologica ed è quindi fondamentale studiare le interazioni che si instaurano tra molecole all'interno un sistema biologico. Lo sviluppo di un farmaco coinvolge necessariamente la caratterizzazione della cosiddetta relazione struttura-attività, modello che descrive come i parametri strutturali di una sostanza vanno a determinarne l'attività biologica. Partendo dai dati modellistici di molecole endogene, è possibile ottenere dei derivati con caratteristiche farmaco-tossicologiche decisamente più favorevoli e soddisfacenti. Nel presente lavoro di tesi si discuterà della relazione struttura-attività della Semaglutide, un nuovo peptide della classe farmacologica degli agonisti per il recettore del GLP-1, approvato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2. Verrà dimostrato come la conoscenza dei farmacofori del GLP-1 e del suo metabolismo è stata sfruttata per ottimizzare il design della struttura della Semaglutide. Infine, si fornirà una proposta di sintesi totale in fase liquida su supporto idrofobico.