Formulazioni pediatriche mucoadesive per la somministrazione orale di ibuprofene

Pediatric drug development represents a complex challenge that requires the formulation of specific products tailored to the needs of children, with careful consideration of their unique characteristics and in compliance with pediatric regulations. The main purpose of this thesis is to develop an alternative formulation for the oral administration of ibuprofen for use in pediatric patients. Specifically, this thesis aims to investigate and optimize the formulation process of mucoadhesive buccal films containing ibuprofen. Buccal films represent a drug delivery system that offers several advantages, including ease of administration with increased pediatric patient compliance, controlled release of the active ingredient, and avoidance of hepatic first-pass metabolism. Ibuprofen is among the few drugs allowed for pediatric use for the treatment of febrile states or mild-to-moderate pain and is characterized by poor water solubility. A pre-formulation study was conducted to prepare inclusion complex ibuprofen-β cyclodextrin. The formation of the inclusion complex was evaluated by phase solubility assays, Fourier transform infrared spectroscopic analysis and differential scanning calorimetry. Freeze-Thaw technique was used to develop the mucoadhesive buccal film, and hydroxyethyl cellulose and Linecaps were selected as polymers, with glycerol and sorbitol as plasticizing agents, which were also useful in making the formulation more palatable to children. Different formulations were prepared by varying the concentration of the components. The buccal films were characterized according to their physical-mechanical properties, such as weight, thickness, folding resistance, in vitro erosion and mucoadhesion capacity. The buccal films obtained were found to be transparent and homogeneous, showed excellent swelling and strength capabilities, as well as high stability over time. In addition, in vitro permeation studies of ibuprofen delivered into the buccal film through Permeapad synthetic membranes were conducted. The best drug permeation profile is in the buccal film containing sorbitol, demonstrating prolonged release of ibuprofen compared with the glycerol-containing formulation. The formulation, therefore, was selected for further ex vivo permeation studies of ibuprofen through rabbit oral mucosa. The studies showed a good correlation with the results obtained from the studies conducted through the synthetic membrane. In conclusion, the experimental study shows that buccal films are a promising pharmaceutical formulation for possible technology transfer.

Lo sviluppo di farmaci pediatrici rappresenta una sfida complessa che richiede la formulazione di prodotti specifici e adatti alle esigenze dei bambini, con un’attenta valutazione delle loro peculiari caratteristiche e nel rispetto della normativa pediatrica. Lo scopo principale di tale tesi è lo sviluppo di una soluzione terapeutica alternativa dal punto di vista formulativo per la somministrazione orale di ibuprofene da utilizzare nei pazienti pediatrici. La tesi si propone, in particolare, di indagare e ottimizzare il processo di formulazione del film buccale mucoadesivo contenente ibuprofene. I film buccali rappresentano un sistema di somministrazione dei farmaci che offre diversi vantaggi, tra cui facilità di somministrazione, con aumento della compliance del paziente pediatrico, rilascio controllato del principio attivo e superamento del metabolismo di primo passaggio epatico. L’ibuprofene è tra i pochi farmaci ammessi ad uso pediatrico per il trattamento di stati febbrili o del dolore lieve-moderato ed è caratterizzato da una scarsa solubilità in acqua. Nel corso della mia tesi è stato condotto uno studio pre-formulativo riguardante la preparazione del complesso di inclusione ibuprofene- ciclodestrina. La formazione del complesso di inclusione è stata valutata mediante saggi di phase solubility, analisi spettroscopica infrarossa a trasformata di Fourier e calorimetria differenziale a scansione. Per lo sviluppo del film buccale mucoadesivo è stata utilizzata la tecnica del Freeze-Thaw e sono stati selezionati come polimeri l’idrossietilcellulosa e il Linecaps e come agenti plasticizzanti il glicerolo e sorbitolo, utili anche a rendere più gradevoli la formulazione ai bambini. Sono state preparate diverse formulazioni variando la concentrazione dei componenti. I film buccali sono stati caratterizzati in base alle loro proprietà fisico-meccaniche, quali peso, spessore, resistenza alla piegatura, erosione in vitro e capacità di mucoadesione. I film buccali ottenuti risultano essere trasparenti ed omogenei, hanno mostrato ottime capacità di rigonfiamento e di resistenza, oltre a elevata stabilità nel tempo. Inoltre, sono stati condotti studi di permeazione in vitro dell’ibuprofene veicolato nel film buccale attraverso le membrane sintetiche Permeapad. Il miglior profilo di permeazione del farmaco si ha nel film buccale contenente sorbitolo, dimostrando un rilascio prolungato di ibuprofene rispetto alla formulazione contenente glicerolo. La formulazione, quindi, è stata selezionata per ulteriori studi di permeazione ex vivo di ibuprofene attraverso la mucosa orale di coniglio. Dagli studi è emersa una buona correlazione con i risultati ottenuti dagli studi condotti attraverso la membrana sintetica. In conclusione, dallo studio sperimentale si evince che i film buccali sono una formulazione farmaceutica promettente per un possibile trasferimento tecnologico.