Reazione multicomponente: costruzione di polieterocicli fusi con piridina

MCRs represent a sustainable and efficient strategy in the synthesis of organic compounds, due to the significant reduction of synthetic steps. The main advantages lie in the optimization of the atomic economy, as well as in the reduction in waste production. Among the most important MCRs is the Hanztsch synthesis, which allows the synthesis of the dihydropyridine ring. Very interesting is its 3-component variation (3CR), including cyclic carbonyl and enamine systems, which allows the synthesis of polyheterocyclic nuclei fused with dihydropyridine. Classically the dihydropyridine structure requires an oxidative step, performed with quinone oxidants or transition metal salts to obtain the pyridine derivative. However, over the years it has emerged that the synthesis of polyheterocyclic derivatives fused with pyridine, in particular indenopyridine derivatives, can be directly synthesized through the Hanztsch 3CR synthesis, without the need for a further oxidation step. However, for some scaffolds, as in the case of 1H-indeno[2',1':5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,6(3H)-triones, the need for a subsequent oxidation step, or the catalytic use of some oxidizing agents such as copper I and II salts. The objective of these theses is the development of a sustainable one-pot synthesis of these derivatives in the absence of oxidizing agents. Through the conventional study of the synthesis of 5-(4-nitrophenyl)-1H-indeno[2',1':5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-6(3H)-trione it has been established that DMF is the ideal solvent for its direct synthesis. A decisive role in favoring the direct synthesis of this compound is played by the solubility in the reaction solvent, and by the temperature, capable of pushing towards the formation of a thermodynamic product such as the oxidized pyridine product. Performing the reaction with less electrophilic benzaldehydes or aliphatic aldehydes leads to incomplete synthesis and oxidation. The conduct of the synthesis of 5-(4-nitrophenyl)-1H-indeno[2',1':5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-6(3H)-trione in DMF in microwave oven in compressed air leads to a reduction in reaction times, favoring the formation of the thermodynamic final product. A further aspect evaluated is the synthesis through flow chemistry, little investigated in the panorama of pyridine synthesis. It was found that the formation of 5-(4-nitrophenyl)-1H-indeno[2',1':5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-6(3H)-trione, occurs only partially, so this approach still requires further investigation.

Le MCR rappresentano una strategia sostenibile ed efficiente nella sintesi di composti organici, per la significativa riduzione degli step sintetici. I vantaggi principali risiedono nell’ottimizzazione dell’economia atomica, nonché nella riduzione nella produzione di rifiuti. Tra le più importanti MCR c’è la sintesi di Hanztsch, la quale permette la sintesi dell’anello diidropiridinico. Molto interessante è la sua variazione a 3 componenti (3CR), comprendenti sistemi carbonilici ed enamminici ciclici, che permette la sintesi di nuclei polieterociclici fusi con la diidropiridinica. Classicamente la struttura diidropiridinica necessita di uno step ossidativo, eseguito con ossidanti chinonici o sali di metalli di transizione per ottenere il derivato piridinico. E’ emerso negli anni come però la sintesi di derivati polieterociclici fusi con piridina, in particolare derivati indenopiridinici possano essere direttamente sintetizzati attraverso la sintesi di Hanztsch 3CR, senza la necessità di un ulteriore passaggio di ossidazione. Tuttavia per alcuni scaffold, come nel caso degli 1H-indeno[2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4,6(3H)-trioni, emerge comunque la necessità o di uno step successivo di ossidazione, oppure dell’impiego catalitico di alcuni agenti ossidanti come i sali di rame I e II. L’obbietivo di questi tesi è lo sviluppo di una sintesi one-pot sostenibile di questi derivati in assenza di agenti ossidanti.Attraverso lo studio in convenzionale della sintesi del 5-(4-nitrofenil)-1H-indeno[2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-6(3H)-trione è stato appurato come la DMF sia il solvente ideale per sua sintesi diretta. Un ruolo determinante nel favorire la sintesi diretta di questo composto è giocato dalla solubilità nel solvente di reazione, e dalla temperatura, in grado di spingere verso la formazione di un prodotto termodinamico come il prodotto piridinico ossidato. L’esecuzione della reazione con benzaldeidi meno elettrofile o aldeidi alifatiche porta a una sintesi e a un’ossidazione non completa. Lo svolgimento della sintesi del 5-(4-nitrofenil)-1H-indeno[2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-6(3H)-trione in DMF in forno a microonde in aria compressa porta a una riduzione dei tempi di reazione, favorendo la formazione del prodotto finale termodinamico. Un ulteriore aspetto valutato è la sintesi attraverso la flow chemistry, poco investigata nel panorama della sintesi delle piridine. Si è constatato che la formazione del 5-(4-nitrofenil)-1H-indeno[2’,1’:5,6]pirido[2,3-d]pirimidin-2,4-6(3H)-trione, avviene solo parzialmente, per cui questo approccio necessita ancora di approfondimenti.