Co-somministrazione di prodotti naturali e farmaci: una panoramica delle potenziali interazioni con gli antidiabetici orali

The use of natural products is increasingly widespread, especially because they are considered safe by patients. They are often administered in association with drugs, but it must be remembered that these products can contain many active molecules able to influence the fate of the drugs in our body. Drug and natural product interactions can be of a pharmacokinetic or pharmacodynamic type. The most striking example is Hypericum perforatum L. indicated for mild depression, which induces various isoforms of CYP450, thus reducing the therapeutic activity of various drugs such as immunosuppressants, anti-HIV drugs, anticoagulants, contraceptives [1]. In a clinical study, the effect of St. John’s wort and CYP2C9 genotype on the metabolism of gliclazide was evaluated: CYP2C9 activity was increased, but subject with heterozygous and homozygous CYP2C9*2 showed a smaller increase in drug clearance compared to CYP2C9*1 wild-type and CYP2C9*3 subjects, due to the lower enzymatic activity of that genotype [2]. Metabolism interactions are also reported for pioglitazone and repaglinide, because of the inhibition of CYP2C8 and CYP3A4 induced by Aspalathus linearis (Burm f.), and for glipizide when co-administrated with the ethanol extract of Andrographis paniculata (Burm f.), which inhibits CYP2C9. There are other natural products which modulate metformin’s absorption and elimination: the mucilage contained in the water-soluble fraction of the fruits of Abelmoschus esculentus L. traps the drug, decreasing its absorption, while the extract of the leaves of Morus alba L. inhibits the organic cation transporter OCT2, thereby reducing the elimination of the antidiabetic. At the pharmacodynamic level, Sesamum indicum L. showed a synergistic action with glibenclamide, but the mechanism is still unknown, while Azadirachta indica (A. Juss) antagonized the effects of glibenclamide and glimepiride due to the presence of ferulic acid in the aqueous extract of leaves that inhibited voltage-dependent Ca2+ channels, thus modifying the mechanism of action of sulfonylureas [3, 4]. It’s therefore important to pay attention to the use of food supplements in diabetic patients treated with oral antidiabetics. Through advice at the counter and by asking the right questions to the patient before dispensing drug and supplements, the pharmacist can identify any potentially harmful interactions and inform the patient, advising against the co-administration of these products. The pharmacist’s role can therefore be fundamental to avoid therapeutic failure or an amplified effect of the drug. [1] Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacological Research. 2010 Sep;62(3):207-27. [2] Xu H et al. Effects of St John's wort and CYP2C9 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. British Journal of Pharmacology. 2008 Apr;153(7):1579-86. [3] Gupta RC et al. Interactions between antidiabetic drugs and herbs: an overview of mechanisms of action and clinical implications. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2017 Jul;9:59 [4] Thikekar AK et al. Herb-drug interactions in diabetes mellitus: A review based on pre-clinical and clinical data. Phytotherapy Research. 2021 Sep;35(9):4763-4781.

L’utilizzo di prodotti naturali è sempre più diffuso, in particolare perché considerati sicuri dai pazienti. Molto spesso vengono somministrati in associazione a farmaci, ma bisogna ricordare che questi prodotti possono contenere al loro interno molte molecole attive e in grado di influenzare il destino dei farmaci nel nostro organismo. Le interazioni farmaco e prodotto naturale possono essere di tipo farmacocinetico o farmacodinamico. L’esempio più eclatante è l’Hypericum perforatum L., indicato per la depressione lieve, in grado di indurre diverse isoforme del CYP450, con riduzione dell’attività terapeutica di diversi farmaci come immunosoppressori, farmaci anti-HIV, anticoagulanti, anticoncezionali [1]. In uno studio clinico è stato valutato l’effetto dell’iperico e del genotipo di CYP2C9 sul metabolismo della gliclazide: l’attività di CYP2C9 è aumentata, ma soggetti con CYP2C9*2 eterozigoti ed omozigoti mostrano un minore aumento della clearance del farmaco rispetto ai soggetti CYP2C9*1 wild-type e CYP2C9*3, a causa della minore attività enzimatica di quel genotipo [2]. Interazioni a livello del metabolismo sono segnalate anche per pioglitazone e repaglinide per l’inibizione di CYP2C8 e CYP3A4 ad opera di Aspalathus linearis (Burm f.) e per glipizide per inibizione di CYP2C9 in caso di co-somministrazione con l’estratto etanolico di Andrographis paniculata (Burm f.). Ci sono alcuni prodotti naturali in grado di modulare l’assorbimento e l’eliminazione della metformina: le mucillagini contenute nella frazione idrosolubile dei frutti di Abelmoschus esculentus L. intrappolano il farmaco diminuendone l’assorbimento, mentre l’estratto delle foglie di Morus alba L. inibisce il trasportatore per cationi organici OCT2 riducendo così l’eliminazione dell’antidiabetico. A livello farmacodinamico, Sesamum indicum L. ha mostrato un’azione sinergica con glibenclamide con un meccanismo non ancora noto, mentre Azadirachta indica (A. Juss) mostra un’azione antagonista a glibenclamide e glimepiride per la presenza di acido ferulico nell’estratto acquoso delle foglie, in grado di inibire i canali del Ca2+ voltaggio dipendenti, alterando il meccanismo d’azione delle sulfaniluree [3, 4]. È importante quindi prestare attenzione all’utilizzo di integratori alimentari nei pazienti diabetici in terapia con antidiabetici orali. Tramite i consigli a banco e ponendo le giuste domande al paziente prima di dispensare farmaci ed integratori, il farmacista può individuare eventuali interazioni potenzialmente dannose e informare il paziente, sconsigliando la co-assunzione di tali prodotti. Il ruolo del farmacista può quindi essere fondamentale per evitare un fallimento terapeutico oppure un effetto amplificato del farmaco. [1] Colalto C. Herbal interactions on absorption of drugs: Mechanisms of action and clinical risk assessment. Pharmacological Research. 2010 Sep;62(3):207-27. [2] Xu H et al. Effects of St John's wort and CYP2C9 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. British Journal of Pharmacology. 2008 Apr;153(7):1579-86. [3] Gupta RC et al. Interactions between antidiabetic drugs and herbs: an overview of mechanisms of action and clinical implications. Diabetology & Metabolic Syndrome. 2017 Jul;9:59 [4] Thikekar AK et al. Herb-drug interactions in diabetes mellitus: A review based on pre-clinical and clinical data. Phytotherapy Research. 2021 Sep;35(9):4763-4781.