Progettazione e sintesi di derivati acrilamidici come inibitori dei processi piroptotici NLRP3-dipendenti.

Since its discovery, the multi-protein complex NLRP3 inflammasome became object of major interest thanks to its capability to trigger pyroptosis, a form of programmed cell-death mediated by caspase-1 and to promote IL-1β secretion. NLRP3 activation is triggered by a large number of different stimuli or by protein mutations in autoinflammatory state. Pharmacological modulation of NLRP3 pathways could be a promising approach to treat different inflammatory diseases. Nowadays, few molecules proved able to directly inhibit NLRP3 activation; these molecules share an α,β-unsaturated portion, able to behave as Michael acceptors. Recently, some α,β-unsaturated esters were shown to be effective in preventing NLRP3-dependent pyroptotic cell death. However, these compounds still show a certain degree of cytotoxicity. In the present work we synthetised a series of acrylamide derivatives potentially able to act as Michael acceptors with limited toxicity. Synthetised compounds were tested for their ability to prevent ATP-triggered pyroptotic cell death in THP-1 cells. The cytotoxicity was evaluated in HK-2 cells. Analysis of the obtained results shows that the selected acrylamide-based pharmacophor could be widely modulated maintaining a favourable activity/cytotoxicity profile.

Fin dalla sua scoperta, il complesso multiproteico inflammasoma NLRP3 è diventato oggetto di grande interesse grazie alla sua capacità di regolare la piroptosi, una forma di morte cellulare programmata mediata dalla caspasi-1, e promuovere il rilascio di IL-1β. L'attivazione dell'NLRP3 è innescata da un grande numero di differenti stimoli o da mutazioni proteiche durante stati autoinfiammatori. Una modulazione farmacologica della via dell'NLRP3 può essere un promettente approccio al fine di trattare svariate malattie autoinfiammatorie. Al giorno d'oggi alcune molecole si sono dimostrate in grado di inibire direttamente l'attivazione dell'NLRP3; queste molecole condividono una porzione α,β insatura, capace di comportarsi come un accettore di Michaels. Recentemente alcuni esteri α,β-insaturi si sono dimostrati efficaci nel prevenire la morte cellular piroptotica dipendente da NLRP3. Comunque questi composti mostrano ancora un certo grado di citotossicità. In questo lavoro noi abbiamo sintetizzato una serie di derivati acrilamidici potenzialmente capaci di agire come accettori di Michael con limitata tossicità. I composti sintetizzati sono stati testati sulla loro capacità di prevenire la morte cellulare piroptotica regolata dall'ATP nelle cellule THP-1. La citotossicità è stata valutata nelle cellule HK-2. L'analisi dei risultati ottenuti ha rivelato che il farmacoforo basato sull'acrilamide selezionata può essere largamente modulato, mantenendo un profilo attività/citotossicità favorevole.