Tecniche di sintesi e loro influenza nell’occorrenza del polimorfismo sale-cocristallo

Over the years, many studies have been carried out in order to understand the role and properties of crystalline forms, as well as the structure and properties of molecules. In order to achieve this goal, crystallography and chemistry have been essential, not only for the development of active pharmaceutical ingredients (APIs), but also for many other technological applications. Over the last 50 years, crystal engineering has developed thanks to the union of crystallography and chemistry. The purpose of crystal engineering is to design new molecular crystalline materials with optimal physical and chemical properties, which can be engineered using the principles of supramolecular chemistry and molecular recognition. Currently, crystal engineering, which dates back to the late 1980s/early 1990s, develops into two main branches: the field of coordination polymers and the field of organic crystals. The distinction between an organic salt and a cocrystal is related to the transfer of protons from one or more acid molecules to one or more basic molecules which constitute it. As far as this is concerned, it is clear that the hydrogen bond plays an important role in crystalline solids. Furthermore, it is possible to obtain an intermediate form between organic salt and pharmaceutical cocrystalline (salt-cocrystal). As regards organic molecules that have ionizable groups, these two classes of multicomponent crystals are linked by a property continuum where salt and cocrystalline are the extremes. Three different ΔpKa ranges were identified where the behavior of the molecular pair changes. More attention was paid to the range of ΔpKa values between −1 and 4 (−1 ≤ ΔpKa ≤ 4). This is an area of indeterminacy, where it is possible to obtain multi-component crystals, either in the form of salts, or in the form of cocrystals. The aim of this thesis is to study salt-cocrystalline polymorphism and to characterise both crystalline forms for a certain number of pairs of molecules.

Nel corso degli anni, sono stati compiuti molti studi al fine di arrivare a comprendere il ruolo e le proprietà delle forme cristalline, oltre alla struttura ed alle proprietà delle molecole. Per raggiungere tale obiettivo la cristallografia e la chimica sono state essenziali, non solo per lo sviluppo di ingredienti farmaceutici attivi (API), ma anche per molte altre applicazioni tecnologiche. Da questo connubio tra cristallografia e chimica, negli ultimi 50 anni è stata sviluppata l’ingegneria cristallina (crystal engineering). Lo scopo del Crystal engineering è quello di progettare nuovi materiali cristallini molecolari con proprietà fisiche e chimiche desiderate, le quali possono essere ingegnerizzate utilizzando i principi della chimica supramolecolare e del riconoscimento molecolare. Attualmente il crystal engineering che risale alla fine degli '80, inizio anni '90, si sviluppa in due rami principali: il campo dei polimeri di coordinazione ed il campo dei cristalli organici. La distinzione tra un sale organico ed un cocristallo è dovuta al trasferimento di protoni da una o più molecole acide ad una o più molecole basiche che lo costituiscono. Sapendo questo, è chiaro che il legame idrogeno ha un ruolo importante nei solidi cristallini. Inoltre, è possibile ottenere una forma intermedia tra sale organico e cocristallo farmaceutico (salt-cocrystal). Per le molecole organiche che possiedono gruppi ionizzabili, queste due classi di cristalli multicomponenti sono collegate da un continuum di proprietà dove il sale ed il cocristallo ne sono gli estremi. Sono stati identificati tre intervalli di ΔpKa differenti dove il comportamento della coppia molecolare cambia. Si è prestata maggiore attenzione all’intervallo dei valori di ΔpKa compresi tra −1 e 4 (−1 ≤ ΔpKa ≤ 4). Questa è una zona di indeterminatezza, dove è possibile ottenere cristalli multicomponenti, sia sotto forma di sali, sia sottoforma di cocristalli. Lo scopo di questa tesi è di studiare il polimorfismo sale-cocristallo e di caratterizzare entrambe le forme cristalline per un certo numero di coppie di molecole.