Effetti del sinergismo tra gli inibitori del DHODH e il Dipiridamolo

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia del sangue, a rapida progressione: conta circa 20.000 casi annui nella popolazione americana e poco più di 2.000 casi annui in Italia, con maggiore incidenza tra la popolazione adulta maschile. Interessa le cellule staminali del midollo osseo, annoverando sintomi come infezioni ricorrenti, anemia, coagulazione intravascolare disseminata, sanguinamenti, dolori ossei, fino a ripercussioni più gravi di uno stadio avanzato, come problemi neurologici e respiratori gravi. La patologia viene diagnosticata mediante tutta una serie di test di laboratorio, andando anche a indagare le condizioni cardiache, il grado di diffusione nell’organismo ed eventuali segni sul corpo del paziente. Importantissimo è il ruolo giocato dall’interferone-γ, il quale regola e modula la risposta immunitaria nell’organismo. È stato constatato che viene prodotto anche dalle cellule leucemiche nelle vesti di immuno-soppressore, andando ad attivare altre molecole, portando all’attivazione dei linfociti T regolatori. Si è proceduto analizzando i profili di espressione del gene da cui tradotto l’interferone-γ (IFNG) a partire da campioni di midollo osseo di soggetti malati, mediante procedure di laboratorio, quali microarray e NanoString. L’importanza di questo studio è legata al fatto che l’IFN-γ è un potenziale marcatore di predizione della risposta dei pazienti ai trattamenti. Risultati considerevoli sono stati raggiunti facendo agire due diversi farmaci, allo scopo di indurre morte cellulare programmata nelle cellule leucemiche. Viene impiegato MEDS433, un inibitore della Diidroorotato Deidrogenasi (DHODH), in sinergismo con il dipiridamolo: questi due farmaci impediscono alle cellule tumorali il ricorso ai normali processi metabolici per la sintesi delle pirimidine. La carenza di queste importanti componenti cellulari indurrebbe l’apoptosi nelle cellule tumorali. Il tutto viene condotto tenendo conto del ruolo ricoperto dall’uridina presente nel sangue che, nonostante le premesse iniziali su un suo possibile antagonismo nei confronti della terapia, manifesta durante la sperimentazione un ruolo relativamente marginale se impiegate concentrazioni adeguate di dipiridamolo. La combinazione sinergica di MEDS433 e dipiridamolo ha determinato un aumento del tasso di apoptosi nelle cellule leucemiche, senza avvisaglie di tossicità nell’organismo dei soggetti trattati. Apoptosi e differenziamento si dimostrano due fenomeni anche indipendenti l’uno dall’altro. Viene inoltre evidenziata l’importanza che ha il sinergismo dei farmaci per la lotta contro la malattia, soprattutto per ostacolare il fenomeno della chemioresistenza osservato con i chemioterapici classici impiegati fino ad ora. Nonostante l’effetto immuno-soppressivo di MEDS433 e dipiridamolo, si è osservata anche la soppressione dei linfociti di solito responsabili della GVHD da trapianto. È stato importante anche indagare il tasso di recidiva della malattia, la quale si verifica nel 50% dei soggetti presi in cura, a causa di mutazioni a carico dei geni codificanti per le HLA. Anche in questo caso si stanno sperimentando farmaci per altri tipi di tumore, ma con uno sguardo ottimistico anche per i pazienti affetti da LMA, mirando a strategie future volte a ridurre il tasso di recidiva il più possibile, come combinazioni farmacologiche che potrebbero coinvolgere più di due farmaci, ovviamente previa attenta analisi del corretto schema di somministrazione al paziente.