Terapie di nuova generazione per la Fibrosi cistica: ripristino della funzione e del folding allosterico del canale CFTR mediante Trikafta® (elexacaftor - tezacaftor - ivacaftor)

La Fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva che colpisce più di 100.000 persone al mondo causata dalla mutazione del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator conductance), un trasportatore della famiglia ATP-binding cassette (ABC) che ha la funzione di canale ionico permeabile al Cl-. Dopo la scoperta del gene CFTR nel 1989 sono state descritte più di 2.000 mutazioni che differiscono tra di loro in base all’effetto sull’espressione in membrana plasmatica e sulla funzione della proteina, tra le quali la più frequente è la mutazione DeltaF508 causata dalla delezione della fenilalanina in posizione 508. Nei pazienti affetti da Fibrosi cistica la proteina è difettosa e il trasporto degli ioni cloruro non avviene o è ridotto causando dunque la produzione di secrezioni dense e i caratteristici sintomi della malattia come ad esempio: infezione ed infiammazione polmonare cronica, insufficienza pancreatica ed uno stato di malnutrizione correlato al mal assorbimento intestinale. Per molti anni tutte le terapie a disposizione miravano ai sintomi e alle conseguenze della disfunzione della proteina piuttosto che alla causa principale, solo dopo la scoperta del gene i ricercatori hanno iniziato a studiare le mutazioni e le anomalie funzionali e strutturali della proteina CFTR, così da focalizzare la ricerca sulla produzione di molecole che vanno ad agire su queste anomalie. Lo scopo di questo elaborato è quello di analizzare gli effetti benefici del Trikafta® (Kaftrio® in Europa), farmaco prodotto dalla Vertex Pharmaceuticals (USA) e composto dal potenziatore Ivacaftor e dai due correttori Tezacaftor ed Elexacaftor, molecole che vanno ad agire sulle cellule epiteliali che rivestono tutti gli organi colpiti dalla Fibrosi cistica compresi i polmoni, il tratto gastrointestinale ed il pancreas. Il farmaco è stato approvato dopo due studi di fase tre randomizzati, in doppio cieco e placebo controllati condotti su pazienti di età pari o superiore a 12 anni con almeno una mutazione DeltaF508. Dai risultati emerge che il Trikafta® migliora molti sintomi della Fibrosi cistica, tra cui la funzione polmonare e un minor tasso di esacerbazioni polmonari, lo stato nutrizionale e la qualità generale della vita dei pazienti. Elexacaftor, agendo in combinazione con i correttori di tipo I o II che agiscono su difetti di folding nei domini transmembrana (TMD1, TMD2) e nei domini di legame ai nucleotidi (NBD1, NBD2), ripristina la biosintesi di DeltaF508-CFTR nelle cellule epiteliali bronchiali umane aumentando così la densità in membrana plasmatica della proteina, tramite un meccanismo correttore di tipo III caratterizzato dal legame di Elexacaftor al dominio NDB1 e dalla soppressione del misfolding del dominio NBD1. Il Trikafta® ripristina anche la funzione del canale DeltaF508-CFTR a circa il 70% della funzione del CFTR Wild type, è stato osservato inoltre un recupero della funzione di CFTR in presenza di mutazioni del folding rare, suggerendo una possibile applicazione del farmaco anche in pazienti aventi queste mutazioni. In conclusione, si può affermare che il Trikafta® ha mostrato effetti benefici sorprendenti e cambiamenti significativi nella qualità della vita dei pazienti, al punto che questi farmaci di nuova generazione potrebbero avere un impatto significativo sul trattamento della Fibrosi cistica.