Fluorescent probes based on small molecules have become powerful tools to advance in the study of cell biology, discover new drugs, detect environmental contaminants, and in clinical settings. This type of analysis requires analytical tools that are accessible and reliable in terms of resolution and sensitivity. In this context, small organic fluorescent molecules are attractive for their low cost, good biocompatibility and, additionally, their structure can be easily modified for tuning both chemical properties and fluorescent performance. Among all small organic molecules, this thesis focus on the synthesis of an emerging class of fluorophores based on naphthalene diimides (NDIs), which have a neutral, planar, and robust aromatic structure. NDIs are promising and interesting molecules, widely applied in various fields from chemical biology to materials science, to medicine. NDIs have been indicated as suitable ligands for binding DNA quadruplexes due to their planar aromatic structure and biophysical/biological characteristic. This work studies new synthetic pathways for obtaining NDIs differently substituted on the core and imide edges for tuning their chemical and photophysical properties. The imide-functionalization of NDIs has almost no effect on the electronic and optical properties of the compound, but it significantly affects its solubility and molecular organization. Although unsubstituted NDIs are unable to absorb light in the visible region, the addition of a substituent through core functionalization impart significant fluorescence. Ten different NDIs with different substitutions capable of tuning polarities and optical traits are synthesized. Eight of them are chemically and photophysically characterized with the aim to study the optimal structural candidate for having a fluorescent compound capable of DNA staining, since NDIs intrinsic structure appears suitable for DNA intercalation. The intercalation properties of the synthesized candidates are deeply investigated within this thesis as a function of the molecular hydrophilic/hydrophobic balance of NDIs.

Le sonde fluorescenti basate su piccole molecole sono diventate strumenti potenti per progredire nello studio della biologia cellulare, scoprire nuovi farmaci, rilevare contaminanti ambientali e in ambito clinico. Questo tipo di analisi richiede strumenti analitici accessibili e affidabili in termini di risoluzione e sensibilità. In questo contesto, le piccole molecole organiche fluorescenti sono interessanti per il loro basso costo, la buona biocompatibilità e, inoltre, la loro struttura può essere facilmente modificata per regolare sia le proprietà chimiche che le prestazioni di fluorescenza. Tra tutte le piccole molecole organiche, questa tesi si concentra sulla sintesi di una classe emergente di fluorofori basati sui diimmidi naftalenici (NDI), che hanno una struttura aromatica neutra, planare e robusta. Gli NDI sono molecole promettenti e interessanti, ampiamente applicate in vari campi, dalla biologia chimica alla scienza dei materiali, alla medicina. Gli NDI sono stati indicati come ligandi adatti a legare i quadruplex del DNA grazie alla loro struttura aromatica planare e alle loro caratteristiche biofisiche/biologiche. Questo lavoro studia nuove vie sintetiche per ottenere NDI diversamente sostituiti sul nucleo e sui bordi imidici per regolare le loro proprietà chimiche e fotofisiche. La funzionalizzazione imidica degli NDI non ha quasi alcun effetto sulle proprietà elettroniche e ottiche del composto, ma influisce significativamente sulla sua solubilità e organizzazione molecolare. Sebbene gli NDI non sostituiti non siano in grado di assorbire la luce nella regione del visibile, l'aggiunta di un sostituente attraverso la funzionalizzazione del nucleo conferisce una fluorescenza significativa. Sono stati sintetizzati dieci diversi NDI con diverse sostituzioni in grado di regolare le polarità e le caratteristiche ottiche. Otto di essi sono stati caratterizzati chimicamente e fotofisicamente con l’obiettivo di studiare il candidato strutturale ottimale per avere un composto fluorescente in grado di colorare il DNA, dal momento che la struttura intrinseca degli NDI sembra adatta all'intercalazione del DNA. Le proprietà di intercalazione dei candidati sintetizzati sono state studiate a fondo nell’ambito di questa tesi in funzione dell’equilibrio molecolare idrofilo/idrofobico degli NDI.

Sintesi, caratterizzazione e indagine fotofisica di NDI fluorescenti come intercalanti per brevi sequenze di DNA

SANNA, ARIANNA
2022/2023

Abstract

Le sonde fluorescenti basate su piccole molecole sono diventate strumenti potenti per progredire nello studio della biologia cellulare, scoprire nuovi farmaci, rilevare contaminanti ambientali e in ambito clinico. Questo tipo di analisi richiede strumenti analitici accessibili e affidabili in termini di risoluzione e sensibilità. In questo contesto, le piccole molecole organiche fluorescenti sono interessanti per il loro basso costo, la buona biocompatibilità e, inoltre, la loro struttura può essere facilmente modificata per regolare sia le proprietà chimiche che le prestazioni di fluorescenza. Tra tutte le piccole molecole organiche, questa tesi si concentra sulla sintesi di una classe emergente di fluorofori basati sui diimmidi naftalenici (NDI), che hanno una struttura aromatica neutra, planare e robusta. Gli NDI sono molecole promettenti e interessanti, ampiamente applicate in vari campi, dalla biologia chimica alla scienza dei materiali, alla medicina. Gli NDI sono stati indicati come ligandi adatti a legare i quadruplex del DNA grazie alla loro struttura aromatica planare e alle loro caratteristiche biofisiche/biologiche. Questo lavoro studia nuove vie sintetiche per ottenere NDI diversamente sostituiti sul nucleo e sui bordi imidici per regolare le loro proprietà chimiche e fotofisiche. La funzionalizzazione imidica degli NDI non ha quasi alcun effetto sulle proprietà elettroniche e ottiche del composto, ma influisce significativamente sulla sua solubilità e organizzazione molecolare. Sebbene gli NDI non sostituiti non siano in grado di assorbire la luce nella regione del visibile, l'aggiunta di un sostituente attraverso la funzionalizzazione del nucleo conferisce una fluorescenza significativa. Sono stati sintetizzati dieci diversi NDI con diverse sostituzioni in grado di regolare le polarità e le caratteristiche ottiche. Otto di essi sono stati caratterizzati chimicamente e fotofisicamente con l’obiettivo di studiare il candidato strutturale ottimale per avere un composto fluorescente in grado di colorare il DNA, dal momento che la struttura intrinseca degli NDI sembra adatta all'intercalazione del DNA. Le proprietà di intercalazione dei candidati sintetizzati sono state studiate a fondo nell’ambito di questa tesi in funzione dell’equilibrio molecolare idrofilo/idrofobico degli NDI.
ENG
Fluorescent probes based on small molecules have become powerful tools to advance in the study of cell biology, discover new drugs, detect environmental contaminants, and in clinical settings. This type of analysis requires analytical tools that are accessible and reliable in terms of resolution and sensitivity. In this context, small organic fluorescent molecules are attractive for their low cost, good biocompatibility and, additionally, their structure can be easily modified for tuning both chemical properties and fluorescent performance. Among all small organic molecules, this thesis focus on the synthesis of an emerging class of fluorophores based on naphthalene diimides (NDIs), which have a neutral, planar, and robust aromatic structure. NDIs are promising and interesting molecules, widely applied in various fields from chemical biology to materials science, to medicine. NDIs have been indicated as suitable ligands for binding DNA quadruplexes due to their planar aromatic structure and biophysical/biological characteristic. This work studies new synthetic pathways for obtaining NDIs differently substituted on the core and imide edges for tuning their chemical and photophysical properties. The imide-functionalization of NDIs has almost no effect on the electronic and optical properties of the compound, but it significantly affects its solubility and molecular organization. Although unsubstituted NDIs are unable to absorb light in the visible region, the addition of a substituent through core functionalization impart significant fluorescence. Ten different NDIs with different substitutions capable of tuning polarities and optical traits are synthesized. Eight of them are chemically and photophysically characterized with the aim to study the optimal structural candidate for having a fluorescent compound capable of DNA staining, since NDIs intrinsic structure appears suitable for DNA intercalation. The intercalation properties of the synthesized candidates are deeply investigated within this thesis as a function of the molecular hydrophilic/hydrophobic balance of NDIs.
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