Inibitori del proteasoma come potenziale cura oncologica

The ubiquitine-proteasome pathway is the largest proteolytic system in the eukaryotic cells. Thanks to the catalytic activity of the β1, β2, and β5 subunits present in the 20S core particle which perform caspase, trypsin, and chymotrypsin activities, respectively, the proteasome is responsible for the degradation of more than 80 % of intracellular proteins. In addition to proteolysis, it performs several functions that are crucial for proper cell development and function, including regulation of transcription factors, quality control of proteins and their turnover, and presentation of antigens to the immune system. For these reasons, it is an attractive target for the design of drugs that can improve the prognosis of patients with diseases such as multiple myeloma and mantle cell lymphoma. So far, only three proteasome inhibitors were approved by the FDA and EMA, including Bortezomib. In this thesis the intracellular proteins degradation by the ubiquitin-proteasome system and the mechanism of action of various classes of inhibitors in order to block, reversibly or irreversibly, the catalytic activity of the different β-subunits will be discussed. Finally, some methodologies employed for the synthesis of Bortezomib will be described.

Il sistema ubiquitina-proteasoma è il complesso proteolitico più grande presente nelle cellule eucariote. Grazie all’azione catalitica delle subunità β1, β2, β5, presenti nella porzione 20S del proteasoma, che svolgono attività di caspasi, tripsina e chimotripsina rispettivamente, esso è responsabile della degradazione di più dell’80% delle proteine intracellulari. Oltre alla proteolisi svolge una serie di funzioni fondamentali per il corretto sviluppo e funzionamento della cellula, tra cui la regolazione dei fattori di trascrizione, il controllo qualitativo delle proteine e del loro turnover e la presentazione di antigeni al sistema immunitario. Per queste ragioni è un target interessante per la progettazione di farmaci che possano migliorare la prognosi di pazienti affetti da patologie come mieloma multiplo e linfoma a cellule mantellari. Finora solo tre inibitori del proteasoma sono stati approvati dalla FDA e dall’EMA, tra cui il Bortezomib. In questa tesi si introdurrà il meccanismo con cui le proteine intracellulari vengono degradate per mezzo del sistema ubiquitina-proteasoma, in che modo le varie classi di inibitori agiscono per bloccare, in maniera reversibile o irreversibile, l’attività catalitica delle diverse subunità β e infine si esporranno alcuni metodi di sintesi del Bortezomib.