Approcci sintetici innovativi per la produzione di Pregabalin: organocatalisi, flow chemistry e sostenibilità.

Pregabalin, better known with the brand name Lyrica®, has been one of the best-selling drugs of the last two decades. Initially developed as an anticonvulsant, it received approval from the European Union in 2004 and, the following year, from the Food and Drug Administration for the U.S. market. In its debut year on the market, it achieved total global sales of 1.2 billion dollars, establishing it as one of the most widely prescribed medications for treating various forms of neuropathic pain, epilepsy, and generalized anxiety disorder. Despite Pregabalin having a relatively simple chemical structure ((S)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid), finding a synthetic process that can simultaneously meet the demands of selectivity and yield has presented a challenge tackled by numerous research teams. It's crucial to note that only the S enantiomer exhibits the desired biological activity and pharmaceutical efficacy. The advancement of organocatalysis has recently allowed progress through innovative synthetic routes. In contrast to transition metal-based catalysis, organocatalysis allows the usage of smaller organic molecules that are generally more cost-effective and less harmful to both the environment and human health. This thesis aims to provide an overview of the various synthetic pathways developed over the years, with a specific focus on employing squaramide derivatives from Cinchona alkaloids as catalysts for enantioselective Michael addition reactions. Furthermore, we will examine in depth the use of flow chemistry in Pregabalin synthesis to better understand its principal advantages and disadvantages compared to traditional batch synthesis. Flow chemistry represents an important resource for researchers, offering a better control over operational parameters and an enhanced scalability. As we said before, organocatalysis can offer a more environmentally friendly process overall, but it is still crucial that it remains economically competitive. Therefore, we have explored methods for efficient catalyst recovery and reuse, an area that continues to experience daily significant innovation.

Pregabalin, noto principalmente con il marchio Lyrica®, ha rappresentato uno dei farmaci più venduti degli ultimi due decenni. Inizialmente sviluppato come anticonvulsivante, ha ottenuto l'approvazione dall'Unione Europea nel 2004 e l'anno successivo dalla Food and Drug Administration per il mercato statunitense. Nel suo primo anno di commercializzazione, ha registrato vendite globali per un valore di 1,2 miliardi di dollari, affermandosi come uno dei farmaci più ampiamente prescritti per trattare vari tipi di dolore neuropatico, epilessia e disturbo d'ansia generalizzato. Nonostante Pregabalin abbia una struttura chimica relativamente semplice (acido (S)-3-aminometil-5-metilesanoico), lo sviluppo di un percorso sintetico in grado di soddisfare contemporaneamente i requisiti di selettività e resa è stato una sfida affrontata da numerosi gruppi di ricerca. È importante sottolineare che solo l'enantiomero S presenta l’attività biologica e l’efficacia farmaceutica desiderata. Il progresso nella ricerca di vie sintetiche innovative è stato stimolato dal recente avanzamento dell’organocatalisi che, in contrapposizione alla catalisi basata su metalli di transizione, consente l'utilizzo di piccole molecole organiche generalmente più economiche e meno dannose per l'ambiente e la salute umana. Questa tesi si propone di offrire una panoramica delle diverse vie sintetiche sviluppate nel corso degli anni, con particolare enfasi sull'impiego di squaramidi derivate dagli alcaloidi della Cinchona come catalizzatori per la reazione di addizione di Michael enantioselettiva. Inoltre, verrà esaminato in dettaglio l'utilizzo della flow chemistry nella sintesi del Pregabalin, al fine di comprenderne i principali vantaggi e svantaggi rispetto alla tradizionale sintesi in batch. La flow chemistry rappresenta una risorsa fondamentale per i ricercatori, in quanto consente un migliore controllo dei parametri operativi e una più agevole scalabilità. Come anticipato, l'organocatalisi può offrire globalmente un processo più sostenibile dal punto di vista ambientale, ma è altrettanto importante che sia economicamente competitivo. Pertanto, sono stati esaminati metodi per il recupero efficiente e il riutilizzo del catalizzatore, un campo che continua a rappresentare un’area di notevole innovazione con molte sfide ancora da affrontare.